Opportunistische Infektionen/Invasive Aspergillose: Difference between revisions

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Kapitelinformationen
Stand: Juni 2021
Kapitelleitung: Oliver Cornely
Autor:innen: Philipp Köhler
Reviewer:innen: Christoph Spinner, Christoph Lübbert
Beteiligte Fachgesellschaften:
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Abstract bearbeiten

Invasive Aspergillosen sind klassische opportunistische Infektionen bei immunkompromittierten Patient:innen. Eine Früherkennung, umfassende Diagnostik und rasche Therapieeinleitung sind essentiell zur erfolgreichen Behandlung.


Inhaltsverzeichnis

Klinisches Bild

Klinisches Bild bearbeiten

Invasive Aspergillosen, Aspergillome und Otomykosen werden durch Pilze der Gattung Aspergillus ausgelöst. Häufigste Lokalität sind die Atemwege der Patient:innen. Klinisch zeigen sich pulmonale Aspergillosen mit einer Infektion des Lungengewebes oder lokalen Entzündungen im Bereich der oberen Atemwege, wie zum Beispiel die Tracheobronchitis und der Rhinosinusitis.[1][2][3][4]Bei schwerer, langanhaltender Einschränkung des Immunsystems kann es zu invasivem Wachstum mit Invasion in das Gefäßsystem kommen, was zu einer disseminierten Infektion mit Beteiligung aller Organe führen kann.

Klinische Situationen

Klinisches Bild/Klinische Situationen bearbeiten

Klassische Risikofaktoren sind eine hämato-onkologische Grunderkrankung, wie zum Beispiel eine akute Leukämie, das myelodysplastische Syndrom, eine aplastische Anämie, oder Knochenmarkversagen. Ebenso sind Patient:innen mit schwerer und langandauernder Neutropenie nach Chemotherapie oder nach hochdosierten Kortikosteroiden und die Einnahme von Immunsuppressiva (z.B. bei Autoimmunerkrankungen, Transplantationspatient:innen) sowie AIDS-Patient:innen, einem erhöhtem Risiko ausgesetzt.[5] Des Weiteren wurden genetische Prädispositionen, wie zum Beispiel die septische Granulomatose (CGD), oder das Fehlen von Mannose-bindendem Lektin, Pentraxin 3 (PTX3), Toll-like Rezeptor 4 oder Dectin-1 Polymorphismen identifiziert.[6][7][8][9] Weitere Risikofaktoren bei Patient:innen nach allogener Stammzelltransplantation sind Graft-versus-Host Disease (GvHD) und CMV-Reaktivierung/Erkrankung.[10] Bei Intensivpatient:innen wurden vermehrt pulmonale Aspergillosen bei Influenza und COVID-19 nachgewiesen.[11][12]

Leitsymptome

Klinisches Bild/Leitsymptome bearbeiten

Klassische Symptome sind Fieber, trockener Husten, Hämoptysen und pleuritische Schmerzen.

Epidemiologie

Klinisches Bild/Epidemiologie bearbeiten

Bei Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie (AML) beträgt die Inzidenz 6.4% und bei Patient:innen mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) 3.8%.[13] Eine eindeutige Inzidenz bei Intensivpatient:innen mit Influenza oder Covid-19 assoziierter pulmonaler Aspergillose konnte bislang noch nicht ermittelt werden. [14][15]Inzidenzraten schwanken bei unterschiedlichen Zentren unterschiedlicher Länder zwischen 5-25%.

Prognose

Klinisches Bild/Prognose bearbeiten

Die Prognose der invasiven Aspergillose war zur Zeit des Jahrtausendwechsel äußerst schlecht mit teilweise hohen Letalitätsraten (50-80%). [16] Mit der Neuentwicklung von Antimykotika und frühzeitiger Diagnose konnte in mehreren Studien jedoch ein verbessertes Überleben gezeigt und erreicht werden. [17][18][19][20][21]

Diagnostik

Diagnostik bearbeiten

Diagnostische Schritte

Diagnostik/Diagnostische Schritte bearbeiten

Die erforderliche Diagnostik variiert je nach (vermutetem) Organbefall. Die häufigste Form ist die invasive pulmonale Aspergillose. Daher sollten, wenn möglich, eine kontrastmittelgestützte Computertomographie (CT) des Thorax erfolgen. Hier zeigen sich eine oder mehrere noduläre Verdichtungen, sogenannte Noduli mit oder ohne Höhlenbildung. Sie zeigen sich peribronchiolär und können das sogenannte Tree-in-Bud-Muster (Blütenzweig-Muster) aufweisen. Typisch ist das sogenannte Halo-Zeichen, ein milchglasartiges Infiltrat, das einen Nodulus zirkulär umgibt. Es ist vermutlich das radiologische Korrelat für die an den Infektionsherd angrenzende Einblutung und wird typischerweise bei neutropenischen (und dann auch thrombozytopenischen) Patient:innen beschrieben.[22] Während adäquater Therapie kann es zunächst zu einer Größenzunahme der Infiltrate kommen, bevor das Infiltrat bis auf eine Narbe schrumpft. Eine Form der Defektheilung ist die Bildung einer Höhle, die ggf. Pilz- und Nekrosematerial enthält. Im CT kann dies als sogenanntes Luftsichel-Zeichen (engl. air-crescent) auffallen.[23][24] Bei Patient:innen mit großen nodulären Infiltraten kann eine CT-Angiographie Aufschluss über eine mögliche Angioinvasivität geben und so Sensitivität und Spezifität der Bildgebung erhöhen.[25][26] Die radiologischen Befunde können jedoch sehr variabel sein. Daher sind Differentialdiagnosen unbedingt auszuschließen. Bei allen Patient:innen mit pilztypischen Infiltraten im CT Thorax sollte daher die Durchführung einer bronchoalveolären Lavage (BAL) mit Probengewinnung erfolgen.[27][28] Mikroskopische, kulturelle, serologische und molekulargenetische Untersuchungen der Proben sind zur Diagnosefindung unabdingbar. Im Rahmen der kulturellen Anzucht lassen sich zusätzlich Resistenztestungen durchführen, die unter Umständen eine Anpassung der antimykotischen Therapie notwendig machen. Serologisch kann man aus Lavageflüssigkeit und aus dem Blut Galactomannan („Aspergillus-Antigen“) nachweisen. Aus Serum empfiehlt es sich Proben an drei aufeinander folgenden Tagen zu analysieren.[29][30][31][32] Zum algorithmusgesteuerten Diagnostik eignet sich der EQUAL Asergillosis Score 2018 (Abbildung 1A und B).[33]

zentriert zentriert

Erreger

Erreger bearbeiten

Klassische humanpathogene Aspergillus-Spezies sind A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A.nidulans, A. terreus und A. oryzae.

Therapie

Therapie bearbeiten

Die Wahl des Antimykotikums wird davon bestimmt, ob die Patient:innen bereits eine antimykotische Prophylaxe zum Zeitpunkt des Symptombeginns erhalten haben. Sollte dies der Fall sein, besteht der Verdacht auf eine Durchbruchmykose und ein Wechsel der Substanzklasse sollte vorgenommen werden.[36][37][38]

Tabelle 1. Therapie der invasiven Aspergillose.[36][37][38]
Präferenz Substanz Dosierung
Therapie der 1. Wahl Voriconazol oder 2 x 6 mg/kg i.v., pro Tag (d1), dann 2 x 4 mg/kg i.v. pro Tag
Isavuconazol 3 x 200 mg i.v. für 6 Infusionen über 2 Tage, dann 1 x 200 mg i.v. pro Tag
Therapie der 2. Wahl oder bei Azol-Resistenz / bei Druchbruchinfektion unter Azolprophylaxe Liposomales Amphotericin B oder 1 x 3 mg/kg i.v. pro Tag
Caspofungin 1 x 70 mg i.v., pro Tag (d1), dann 1 x 50 mg i.v.pro Tag falls KG <80kg


falls KG ≥80kg 1 x 70mg i.v. pro Tag weiter


Die Standardtherapie ist in Tabelle 1 und im EQUAL Aspergillosis Score 2018 (Abbildung 1B) dargestellt.[39][40][41][42][43][44][45] Im Therapieverlauf sollten für Voriconazol Spiegelkontrollen durchgeführt werden, um die Dosierung individuell anzupassen.[46]

Einige Aspergillus Spezies zeigen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber bestimmten Antimykotika. Aspergillus terreus weist eine schlechtere Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B auf, so dass Azolantimykotika eingesetzt werden sollten.[47] Seltene Spezies, wie z.B. Aspergillus calidoustus oder Aspergillus lentulus sind intrinsisch resistent gegenüber Amphotericin B und Voriconazol.[48][49] In den letzten Jahren nehmen Fallberichte zu, die Infektionen mit azol-resistenten Aspergillus fumigatus-Isolaten melden.[50][51][52][53][54][55][56] Meistens ist eine TR34/L98H-Mutation ursächlich. In einer großen, deutschlandweiten Studie wurden niedrige Resistenzraten erhoben, so dass die Standardtherapie in Deutschland zurzeit weiterhin mit einem Azol erfolgen sollte, sofern die lokale Resistenzrate 10% nicht überschritten wird.[57] Nichtsdestotrotz gehört eine Resistenztestung zur Standarddiagnostik. Bei mangelndem Therapieansprechen sollte das Möglichkeit einer Azol-resistenz bedacht werden und eine erneute Probeentnahme erfolgen.


Prophylaxe und Prävention

Prophylaxe und Prävention bearbeiten

Patient:innen, die ein erhöhtes Risiko für eine invasive Aspergillose haben, sollen nach mehreren Leitlinien eine Primärprophylaxe mit einem Aspergillus-wirksamen Antimykotikum erhalten.[58][59][60][61][62] Diese wird nach der Anzahl der Tage zu erwartender Neutropenie gesteuert. Generell ist eine antimykotische Prophylaxe bei Patient:innen, die < 7 Tage neutropenisch sind, nicht erforderlich. Patient:innen mit AML, MDS oder mit GvHD nach allogener Stammzelltransplantation sollten eine Posaconazol-Prophylaxe erhalten.[63][64]

Weiterführende Literatur und Hilfestellungen

Weiterführende Literatur und Hilfestellungen bearbeiten

www.ecmm.info – Homepage der European Confederation of Medical Mycolcogy.

https://www.ecmm.info/ecmm-excellence-centers/ - Kennzeichnung der Excellenzzentren der ECMM.

https://www.ecmm.info/equal-scores/ - Diagnose und Therapiescores der ECMM.

Quellen

Quellen bearbeiten
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Einzelnachweise

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