DGI:Pharmakologische Aspekte/Therapie

Einfluss der Bioverfügbarkeit und der Verteilung auf die antiinfektive Therapie

Die Bioverfügbarkeit definiert die Menge des Wirkstoffs, der systemisch zur Verfügung steht. Intravenös verabreichte Wirkstoffe sind zu 100 % bioverfügbar, die perorale Applikation (z.B. Betalaktame) zeigt jedoch eine große substanzspezifische Variabilität mit relevanten Konsequenzen besonders für orale Sequenztherapien.

Kriterien bei der Auswahl von oralen Antiinfektiva:

• Angestrebte Wirkstoff-Konzentration am Ort der Infektion (z.B. im ZNS oder im Urin )
• Gute orale Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1)
• Einflussgrößen, die zu verminderter oder erhöhter Exposition führen: Magen-pH, Einnahme in Abhängigkeit von Mahlzeiten, Passagestörungen, Integrität des Darmepithels
• Adhärenz des Patienten

Tab. 1: Orale Bioverfügbarkeit ausgewählter Antiinfektiva _{(Quelle: Julia Schuldt UKSH)}

Gute Bioverfügbarkeit (gut zu oralisieren):
Antibiotikum	Tagesdosis *	Orale Bioverfügbarkeit	Anteil vom i.v.-Serumspiegel bei oraler Gabe
COTRIMOXAZOL (SMX 800mg+TMP160mg)	2 x 960 mg i.v.	ca. 100%	ca. 100%
DOXYCYCLIN	1 x 200 mg i.v.	95%	95%
CLINDAMYCIN	3-4 x 600 mg i.v. 3-4 x 600 mg oral	90%	90%
METRONIDAZOL	3 x 500 i.v. 3 x 400 mg oral	ca.100%	ca. 80%
FLUCONAZOL	1 x 400 mg i.v.	>90%	>90%
RIFAMPICIN	2 x 300 (450) mg i.v. 2 x 300 (450) mg oral	95% —> 68%	95%
LINEZOLID	2 x 600 mg i.v. 2 x 600 mg oral	ca.100%	ca.100%
MOXIFLOXACIN	1 x 400 mg i.v. 1 x 400 mg oral	90%	90%
LEVOFLOXACIN	2 x 500 mg i.v. 2 x 500 mg oral	ca.100%	ca.100%
CIPROFLOXACIN	2 x 400 mg i.v. 2 x 500 mg oral	70%	90%
Schlechte Bioverfügbarkeit (schlecht zu oralisieren)::
Antibiotikum	Tagesdosis *	Orale Bioverfügbarkeit	Anteil vom i.v.-Serumspiegel bei oraler Gabe
FLUCLOXACILLIN	4-6 x 2 g i.v. 3 x 1 g oral	50-70%	ca. 20-25%
AMPICILLIN/SULBACTAM SULTAMICILLIN	3 x 3 g i.v. 2 x 750 mg	80%	12%
CEFUROXIM CEFUROXIM-axetil	3-4 x 1,5 g i.v. 2 x 500 mg oral	37% (bis zu 52% bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme)	ca.10%
*Tagesdosis ist abhängig von der zu behandelnden Infektion und kann variieren.

Dosierung und Applikation von Antibiotika

Kriterien zur Wahl der Dosis:

• Angestrebte Konzentration(en) im jeweiligen Zielkompartiment
• MHK des Erregers
• Patientenspezifische Charakteristika

Das Ziel ist, eine optimale Wirksamkeit bei geringstmöglicher Toxizität zu erreichen. Für die Dosierung von Antibiotika stehen dabei als Zielgrößen PK/PD Parameter zur Verfügung, die den Zusammenhang zwischen optimaler Abtötungskinetik und einer pharmakokinetischen Zielgröße darstellen.

Zeitabhängige wirksame Substanzen (fT>MHK):

Das Ziel bei der Dosierung zeitabhängiger Antibiotika ist es, die Zeit zu maximieren, in der die Wirkstoffspiegel über der MHK des Erregers liegen. Durch die verlängerte Applikation als prolongierte (Infusionsdauer 3-4 h) oder kontinuierliche Infusion kann das Erreichen des PK/PD-Ziel insbesondere bei Betalaktam-Antibiotika verbessert werden. Für die kontinuierliche Infusion ist ein therapeutisches Drugmonitoring (TDM) notwendig, um das Erreichen wirksamer Konzentrationen sicherzustellen. Bei Betalaktam-Antibiotika ist beispielsweise das Verhältnis Css/MHK ≥4 empfehlenswert, d.h. die Steady-State-Konzentration liegt 4-fach über der MHK. Eine Dosisanpassung an die Nierenfunktion erfolgt nach frühestens 24 h durch Reduktion der Wirkstoffmenge der Einzeldosen.

Konzentrationsabhängige Antibiotika (Cmax/MHK):

Bei den konzentrationsabhängigen Antibiotika korreliert die Wirksamkeit mit dem Spitzenspiegel (Cmax). Für eine optimale Wirksamkeit und zur Minimierung der Toxizität ist es wichtig, hohe Spitzenspiegel oberhalb der MHK zu erzielen. Hierbei sollte die Infusionsdauer kurz sein. Die Einzeldosen werden an das Verteilungsvolumen (repräsentiert durch den Surrogatparameter Körpergewicht) angepasst. Beispielsweise werden für Gentamicin hohe Spitzenspiegel (Cmax/MHK = 6-10) und niedrige Talspiegel (Cmin < 1 mg/L angestrebt  (PMID ID 37427084 , 10390201). Niedrige Talspiegel sollen das Risiko für Nebenwirkungen (Nephro- und Ototoxizität) minimieren. Eine Dosisanpassung an die Nierenfunktion erfolgt durch Verlängerung des Dosierungsintervalls.

Expositionsabhängige Antibiotika (AUC/MHK):

Bei AUC-abhängigen Antibiotika ist die Wirkung von der Plasmakonzentration und dem zeitlichen Verlauf abhängig.. Beispielsweise wird für Vancomycin als PK/PD-Ziel das Verhältnis AUC/MHK: 400-600 mg*h/l bei Staphylococcus aureus-Infektionen empfohlen (PMID: 32191793Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte eine initiale Anfangsdosis, gefolgt von Bestimmungen der Vancomycin-Talspiegel im Steady State und entsprechender Festlegung der Folgedosen in Erwägung gezogen werden. Die Talspiegel dienen dabei als Surrogat für die gesamte Wirkstoffexposition und sollten unter Berücksichtigung der erwarteten Spitzenspiegel (Cmax) interpretiert werden. Eine erhöhte Exposition >600 mg*h/l Vancomycin ist mit einem erhöhten Nephrotoxizitätsrisiko assoziiert (PMID ID  36728329 und 35869689). Zieltalspiegel sollten individuell gewählt werden. Bei schweren Infektionen sind initiale Zieltalspiegel von 15-20 mg/l anzustreben, Talspiegel von 10-15 mg/L sind möglich, wenn das Erreichen der Ziel AUC von 400-600 mg*h/ gewährleistet ist.