Pharmakologische Aspekte

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Kapitelinformationen
Stand:	Oktober 2025
Kapitelleitung:	Elham Khatamzas
Autor:innen:	Benedict Morath, Julia Schuldt, Andre Fuchs, Ralf Scheidhauer
Reviewer:innen:	Kathrin Marx
Beteiligte Fachgesellschaften:
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Pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Parameter bestimmen die Wirkung von Antiinfektiva im Körper. Der Zusammenhang zwischen der Antibiotikakonzentration und der Empfindlichkeit des Erregers wird über PK/PD-Ziele definiert. Das zunehmende Verständnis von Kenngrößen hierzu und deren Umsetzung in der klinischen Praxis führt zur Optimierung des Einsatzes von Antiinfektiva und besseren Outcomes. Dies wird durch die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden klinischen Team, der infektiologischen Beratung, dem mikrobiologischen Labor und der Apotheke gewährleistet.

Checkliste zur Verordnung von Antiinfektiva

<math>\Box</math>	Erreicht die antiinfektive Substanz das Zielkompartiment?
<math>\Box</math>	Welche Dosis ist notwendig, um wirksame Spiegel entsprechend der minimalen Hemmkonzentration des Erregers zu erreichen?
<math>\Box</math>	Muss die Dosis an die Organfunktionen (Niere, Leber) angepasst werden?
<math>\Box</math>	Welche Dosierungsschemata sind notwendig, um die PK/PD-Ziele zu erreichen?
<math>\Box</math>	Ist ein therapeutisches Drugmonitoring notwendig (signifikante intra- und interindividuelle Schwankungen, enges therapeutisches Fenster), verfügbar und evidenzbasiert, um das Erreichen der PK/PD-Ziele und einer für den Patienten sicheren Therapie sicherzustellen?
<math>\Box</math>	Welche Patientencharakteristika sind zusätzlich zu beachten?
<math>\Box</math>	Welchen Einfluss hat die Antiinfektiva-Auswahl auf die Begleitmedikation?
<math>\Box</math>	Welche Monitoring-Untersuchungen sind im Verlauf notwendig?

Pharmakodynamik

Pharmakodynamik beschreibt den Zusammenhang zwischen der Exposition der antiinfektiven Substanz und der antimikrobiellen bzw. klinischen Wirksamkeit. Der wichtigste Parameter ist die minimale Hemmkonzentration (MHK). Diese beschreibt die kleinste Wirkstoffkonzentration einer antimikrobiellen Substanz unter standardisierten in-vitro-Bedingungen, die das Erregerwachstum hemmt. Ein Erreger gilt als sensibel, wenn das Wachstum unter Verwendung eines Standarddosierungsschemas der getesteten Substanz gehemmt werden kann.

Die Aussagekraft dieser Werte kann bei Biofilm-assoziierten Infektionen wie Infektionen von Fremdmaterial oder bei Patienten mit chronischen pulmonalen Infektionen (Mukoviszidose, Bronchiektasen) eingeschränkt sein und erfordert individuelle Ansätze wie eine Kombinationstherapie oder die Verwendung von Antiinfektiva mit potentieller Biofilmaktivität (siehe auch Kapitel Protheseninfektionen).

Pharmakokinetik

Unter Pharmakokinetik versteht man die Gesamtheit der Prozesse, die eine Substanz im Körper durchläuft. Werden pharmakokinetische Prozesse wie Plasma- und Gewebekonzentration (z.B. AUC, Cmax) mit den antimikrobiellen Eigenschaften der antimikrobiellen Substanz (z.B. MHK) in Verbindung gebracht, spricht man von PK/PD-Parametern.

Abb. 1: Schematische Darstellung pharmakokinetischer und –dynamischer Parameter von Antiinfektiva

Definitionen (Abb. 1)

Fläche unter der Kurve (AUC)	Die AUC repräsentiert die Fläche unter der zeitlichen Konzentrationskurve eines Wirkstoffs. Sie gibt Auskunft über die Exposition des Wirkstoffs nach der Verabreichung.
Bioverfügbarkeit	Die Bioverfügbarkeit beschreibt den prozentualen Anteil einer verabreichten Dosis, der im systemischen Kreislauf zur Verfügung steht.
Clearance	Das Volumen, das innerhalb einer bestimmten Zeitspanne vollständig von einem Wirkstoff befreit oder eliminiert wird. Die Gesamtkörper-Clearance setzt sich aus verschiedenen Clearance-Anteilen zusammen, wie zum Beispiel der renalen und hepatischen Clearance.
C max	Spitzenspiegel (Konzentrationsmaximum) eines Wirkstoffs nach dessen Verabreichung.
C min	Talspiegel (Konzentrationsminimum) eines Wirkstoffs vor dessen erneuter Applikation.
C SS	Durchschnittliche Konzentration eines Wirkstoffs im Steady-State.
Halbwertszeit (T1/2)	Der Zeitpunkt, an dem sich die Konzentration eines Wirkstoffs halbiert hat. Sie ist individuell für jeden Patienten und wird durch die Clearance und das Verteilungsvolumen beeinflusst.
Proteinbindung	Gibt an, welcher Anteil eines Wirkstoffs an Plasmaproteine (z.B. Albumin) gebunden ist.
Verteilungsvolumen (Vd)	Hypothetische pharmakokinetische Größe, die das vermutete Volumen angibt, in dem sich ein Wirkstoff entsprechend der gemessenen Konzentration verteilen würde.

Inhaltsverzeichnis

Therapie

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Einfluss der Bioverfügbarkeit und der Verteilung auf die antiinfektive Therapie

Die Bioverfügbarkeit definiert die Menge des Wirkstoffs, der systemisch zur Verfügung steht. Intravenös verabreichte Wirkstoffe sind zu 100 % bioverfügbar, die perorale Applikation (z.B. Betalaktame) zeigt jedoch eine große substanzspezifische Variabilität mit relevanten Konsequenzen besonders für orale Sequenztherapien.

Kriterien bei der Auswahl von oralen Antiinfektiva:

• Angestrebte Wirkstoff-Konzentration am Ort der Infektion (z.B. im ZNS oder im Urin )
• Gute orale Bioverfügbarkeit (s. Tab. 1)
• Einflussgrößen, die zu verminderter oder erhöhter Exposition führen: Magen-pH, Einnahme in Abhängigkeit von Mahlzeiten, Passagestörungen, Integrität des Darmepithels
• Adhärenz des Patienten

Tab. 1: Orale Bioverfügbarkeit ausgewählter Antiinfektiva _{(Quelle: Julia Schuldt UKSH)}

Gute Bioverfügbarkeit (gut zu oralisieren):
Antibiotikum	Tagesdosis *	Orale Bioverfügbarkeit	Anteil vom i.v.-Serumspiegel bei oraler Gabe
COTRIMOXAZOL (SMX 800mg+TMP160mg)	2 x 960 mg i.v.	ca. 100%	ca. 100%
DOXYCYCLIN	1 x 200 mg i.v.	95%	95%
CLINDAMYCIN	3-4 x 600 mg i.v. 3-4 x 600 mg oral	90%	90%
METRONIDAZOL	3 x 500 i.v. 3 x 400 mg oral	ca.100%	ca. 80%
FLUCONAZOL	1 x 400 mg i.v.	>90%	>90%
RIFAMPICIN	2 x 300 (450) mg i.v. 2 x 300 (450) mg oral	95% —> 68%	95%
LINEZOLID	2 x 600 mg i.v. 2 x 600 mg oral	ca.100%	ca.100%
MOXIFLOXACIN	1 x 400 mg i.v. 1 x 400 mg oral	90%	90%
LEVOFLOXACIN	2 x 500 mg i.v. 2 x 500 mg oral	ca.100%	ca.100%
CIPROFLOXACIN	2 x 400 mg i.v. 2 x 500 mg oral	70%	90%
Schlechte Bioverfügbarkeit (schlecht zu oralisieren)::
Antibiotikum	Tagesdosis *	Orale Bioverfügbarkeit	Anteil vom i.v.-Serumspiegel bei oraler Gabe
FLUCLOXACILLIN	4-6 x 2 g i.v. 3 x 1 g oral	50-70%	ca. 20-25%
AMPICILLIN/SULBACTAM SULTAMICILLIN	3 x 3 g i.v. 2 x 750 mg	80%	12%
CEFUROXIM CEFUROXIM-axetil	3-4 x 1,5 g i.v. 2 x 500 mg oral	37% (bis zu 52% bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme)	ca.10%
*Tagesdosis ist abhängig von der zu behandelnden Infektion und kann variieren.

Dosierung und Applikation von Antibiotika

Kriterien zur Wahl der Dosis:

• Angestrebte Konzentration(en) im jeweiligen Zielkompartiment
• MHK des Erregers
• Patientenspezifische Charakteristika

Das Ziel ist, eine optimale Wirksamkeit bei geringstmöglicher Toxizität zu erreichen. Für die Dosierung von Antibiotika stehen dabei als Zielgrößen PK/PD Parameter zur Verfügung, die den Zusammenhang zwischen optimaler Abtötungskinetik und einer pharmakokinetischen Zielgröße darstellen.

Zeitabhängige wirksame Substanzen (fT>MHK):

Das Ziel bei der Dosierung zeitabhängiger Antibiotika ist es, die Zeit zu maximieren, in der die Wirkstoffspiegel über der MHK des Erregers liegen. Durch die verlängerte Applikation als prolongierte (Infusionsdauer 3-4 h) oder kontinuierliche Infusion kann das Erreichen des PK/PD-Ziel insbesondere bei Betalaktam-Antibiotika verbessert werden. Für die kontinuierliche Infusion ist ein therapeutisches Drugmonitoring (TDM) notwendig, um das Erreichen wirksamer Konzentrationen sicherzustellen. Bei Betalaktam-Antibiotika ist beispielsweise das Verhältnis Css/MHK ≥4 empfehlenswert, d.h. die Steady-State-Konzentration liegt 4-fach über der MHK. Eine Dosisanpassung an die Nierenfunktion erfolgt nach frühestens 24 h durch Reduktion der Wirkstoffmenge der Einzeldosen.

Konzentrationsabhängige Antibiotika (Cmax/MHK):

Bei den konzentrationsabhängigen Antibiotika korreliert die Wirksamkeit mit dem Spitzenspiegel (Cmax). Für eine optimale Wirksamkeit und zur Minimierung der Toxizität ist es wichtig, hohe Spitzenspiegel oberhalb der MHK zu erzielen. Hierbei sollte die Infusionsdauer kurz sein. Die Einzeldosen werden an das Verteilungsvolumen (repräsentiert durch den Surrogatparameter Körpergewicht) angepasst. Beispielsweise werden für Gentamicin hohe Spitzenspiegel (Cmax/MHK = 6-10) und niedrige Talspiegel (Cmin < 1 mg/L angestrebt  (PMID ID 37427084 , 10390201). Niedrige Talspiegel sollen das Risiko für Nebenwirkungen (Nephro- und Ototoxizität) minimieren. Eine Dosisanpassung an die Nierenfunktion erfolgt durch Verlängerung des Dosierungsintervalls.

Expositionsabhängige Antibiotika (AUC/MHK):

Bei AUC-abhängigen Antibiotika ist die Wirkung von der Plasmakonzentration und dem zeitlichen Verlauf abhängig.. Beispielsweise wird für Vancomycin als PK/PD-Ziel das Verhältnis AUC/MHK: 400-600 mg*h/l bei Staphylococcus aureus-Infektionen empfohlen (PMID: 32191793Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte eine initiale Anfangsdosis, gefolgt von Bestimmungen der Vancomycin-Talspiegel im Steady State und entsprechender Festlegung der Folgedosen in Erwägung gezogen werden. Die Talspiegel dienen dabei als Surrogat für die gesamte Wirkstoffexposition und sollten unter Berücksichtigung der erwarteten Spitzenspiegel (Cmax) interpretiert werden. Eine erhöhte Exposition >600 mg*h/l Vancomycin ist mit einem erhöhten Nephrotoxizitätsrisiko assoziiert (PMID ID  36728329 und 35869689). Zieltalspiegel sollten individuell gewählt werden. Bei schweren Infektionen sind initiale Zieltalspiegel von 15-20 mg/l anzustreben, Talspiegel von 10-15 mg/L sind möglich, wenn das Erreichen der Ziel AUC von 400-600 mg*h/ gewährleistet ist.

Anmerkungen der Redaktion

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Zusammengefasst hängt die Auswahl der Einzeldosis, des Dosierungsintervalls und der Applikationsdauer vom jeweiligen PK/PD-Ziel ab. Hierfür relevante Einflussgrößen sind die MHK des Erregers, die Plasmakonzentration im angestrebten Zielkompartiment und besonders die individuellen pharmakokinetischen Parameter wie Clearance und Verteilungsvolumen, die die Halbwertszeit einer Substanz bestimmen. Die Dosierung in der Erhaltungsphase richtet sich nach der Clearance des Patienten. Bei renal eliminierten Antibiotika steht als Parameter primär die Nierenfunktion (errechnete glomeruläre Filtrationsrate, eGFR) zur Verfügung. Für lipophile, hepatisch eliminierte Substanzen sind klinische Scores  wie Child-Pugh-Score oder MELD-Score keine gut validierten Parameter für die Beurteilung der hepatischen Ausscheidungskapazität.

Quellen

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AWMF S3-Leitlinie Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus. Version 2.1. Registernummer 092-001. Stand 31.01.2019. Abrufdatum 11.09.2024

AWMF S2k-Leitlinie Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen. Version 1.2. Registernummer 082-006. Stand 01.12.2027. Abrufdatum 11.09.2024

Tabelle aus Antibiotika-Verordnungen in der ambulanten Versorgung in Hessen 2013–2019 (laekh.de), Abb. 2b. Angepasst. Abrufdatum 30.09.2024

Rybak et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: A revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm. 2020 May 19;77(11):835-864

Lim et al. Area-Under-Curve-Guided Versus Trough-Guided Monitoring of Vancomycin and Its Impact on Nephrotoxicity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ther Drug Monit. 2023 Aug 1;45(4):519-532

Abdelmessih et al. Vancomycin area under the curve versus trough only guided dosing and the risk of acute kidney injury: Systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy. 2022 Sep;42(9):741-753

Abbasi et al. Recommendations of Gentamicin Dose Based on Different Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Targets for Intensive Care Adult Patients: A Redefining Approach Clin Pharmacol. 2023 Jul 4:15:67-76. doi: 10.2147/CPAA.S417298

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