DGI:Penicillinallergie/Diagnostik

Diagnostik

Differentialdiagnosen

• Virusexanthem: insbesondere bei Kindern
• Parainfektiöse (infekt-assoziierte) Urtikaria
• Parainfektiöse Exantheme (z.B. EBV-Infektion) – sog. „benign rashes“
• Jarisch-Herxheimer-Reaktion bei der Behandlung einer Syphilis mit Penicillin (auch im Zusammenhang mit Fieber/ Schüttelfrost zu beobachten)

• Kawasaki Syndrom (selten; bei Kleinkindern & Säuglingen)
• Allergische Reaktion auf andere, gleichzeitig applizierte Medikamente oder Zusatzstoffe
• Pseudoallergische Arzneimittelreaktion (Intoleranzreaktion)
• Andere Hauterkrankungen

Kreuzreaktivität

Die Klassifikation der Betalaktamantibiotika erfolgt aufgrund der chemischen Struktur mit dem charakteristischen Betalaktamring in Penicilline, Cephalosporine, Monobactame und Carbapeneme. Im Gegensatz zu der früher verbreiteten Vorstellung, der Betalaktamring sei für anaphylaktische Reaktionen auf Cephalosporine verantwortlich, entsteht die Kreuzreaktivität in erster Linie durch die Ähnlichkeiten der Seitenketten (Link zur Tabellen 2a und 2b) zwischen Penicillinen (sekundärer Thiazolidinring) und Cephalosporinen (sekundärer Dihydrothiazinring) sowie ähnlichen dreidimensinalen Strukturen. Patienten, die aufgrund einer Sensibilisierung gegen den Betalaktamring gegen alle Betalaktame allergisch reagieren, sind Einzelfälle.  

Unter den Cephalosporinen hervorzuheben ist Cefazolin mit einer einzigartigen R1 Seitenkette und somit keiner (Seitenketten-abhängigen) Kreuzreaktivität zu den auf dem Markt verfügbaren Penicillinen. Eine Annäherung an das zu erwartende Risiko von Kreuzreaktionen bietet Tabelle 1 (Link)

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Geplantes Medikament Bekannte Allergie	Penicillin G / V	Amino-penicilline (Ampicillin, Amoxicillin)	Aminocephalo-sporine (Cefalexin,Cefadroxil, Cefaclor)	Cefuroxim Ceftriaxon Cefotaxim Ceftazidim	Carbapeneme	Aztreonam
Penicillin G / V		HOCH	Daten gering, häufig Aminopenicillinallergie bei Anamnese auf Penicillin	GERING	GERING	SEHR GERING
Amino-penicilline	MITTEL		HOCH	GERING	GERING	wenig Daten
Amino-cephalo-sporine	wenig Daten	HOCH		GERING (Cefuroxim, Ceftriaxon wenig Daten)	wenig Daten	wenig Daten
Cefuroxim, Ceftriaxon Cefotaxim Ceftazidim	wenig Daten	wenig Daten	wenig Daten	Innerhalb der Gruppe hoch		wenig Daten
Carbapeneme	wenig Daten					wenig Daten
Aztreonam	wenig Daten

Tabelle 1: Wahrscheinlichkeit allergischer Kreuzreaktionen zwischen Betalaktamnatibiotika, modif. nach: Wurpts G, Aberer W, et al. S2k-Leitlinie: Diagnostik bei Verdacht auf eine Betalaktamantibiotika-Überempfindlichkeit. AWMF-Leitlinien Register-Nummer 061-032 Stand 12. Oktober 2018 Allergo J Int 2019; 28: 121–51

Merke: Kreuzreaktivität zwischen Penicillinen und Cephalosporinen ist insgesamt selten. Kreuzreaktionen zu Carbapenem sind selten und betreffen weniger als 1% der penicillinallergischen Patienten. Kreuzallergien zwischen Penicillinen und Monobactamen sind nicht bekannt.

Tabelle 2a: R 1-Seitenketten-abhängige Kreuzreaktivität von Penicillinen und Cephalosporinen

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Ähnliche R1-Seitenkette, Kreuzreaktivität innerhalb einer Gruppe möglich			Abweichende R1-Seitenkette: Kreuzreaktivität[JI-U1]  sehr selten
Gruppe 1	Gruppe 2	Gruppe 3
Penicillin G	Amoxicillin	Cefotaxim	Cefazolin
Cefoxitin	Ampicillin	Ceftazidim	Cefuroxim
	Piperacillin	Ceftriaxon	Cefixim
	Cefaclor	Cefepim
	Cefadroxil	Cefpodoxim
	Cephalexin

Tabelle 2b: R 2-Seitenkette- abhängige Kreuzreaktivität von Penicillinen und Cephalosporinen

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Ähnliche R2-Seitenkette, Kreuzreaktivität innerhalb einer Gruppe möglich									Abweichende R2-Seitenkette: Keine Kreuzreaktivität
Gruppe 1	Gruppe 2	Gruppe 3		Gruppe 4	Gruppe 5	Gruppe 6	Gruppe 7	Gruppe 8
Cefadroxil	Cefmetazol	Cefotaxim	Ceftibuten		Cefoxitin			Cefa-mandol	Cefaclor
Cepha-lexin		Cepha-lothin			Cefuroxim	Cefixim	Ceftazidim		Cefazolin
									Cefepim
									Cefpodoxim
									Ceftriaxon
									Cefuroxim

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Diagnostik

Link : Verweis Algoritmus

Ziel:

Bestätigung oder Ausschluss einer Penicillinallergie bei Patienten mit anamnestischer Überempfindlichkeitsreaktion zum

a. Schutz der Person vor einer erneuten allergischen Reaktion bei bestätigter Allergie oder

b. Ausschluss der Allergie und damit Freigabe von Betalaktamen zur weiteren Prophylaxe und Therapie (=De-labeling)

Entscheidend ist die möglichst zeitnahe Durchführung der Diagnostik nach Reaktion (<12 Monate) unter Hinzuziehung eines Allergologen. Die Kosten für die Behandlung von penicilllin-allergischen Patienten liegt ~9.5-fach über den Kosten der Allergietestung.

Anamnese

Auch ohne allergologische Testung erlaubt die Anamnese häufig die Klassifikation in ein niedriges, intermediäres oder hohes Risiko für eine erneute allergische Reaktion. Diese ist einfach und ohne großen Zeitaufwand durchzuführen. Nicht alle Patienten können dezidierte Angaben machen, in strukturierten Interventionen konnten jedoch bis zu 80% der Patienten, die eine Penicillinallergie in der Akte vermerkt hatten, durch reine Anamnese „de-labelt“ werden.

Merke: Durch reine Anamneseerhebung kann bei bis zu 80% der Patienten die Diagnose „Penicillinallergie“ revidiert werden.

Relevante anamnestische Punkte:

• Welche Medikamente wurden nicht vertragen? Welche wurden vertragen?
• Wie war die Art der Reaktion?
• Wann war die Reaktion?
• Andere Allergien / Überempfindlichkeitsreaktionen

1.    Welche Medikamente wurden nicht vertragen? Welche wurden vertragen?

Eine genaue Anamnese ist relevant für die Auswahl möglicher Alternativpräparate und Vermeiden von Kreuzreaktivitäten sowie für die Auswahl an Substanzen für eine allergologische Testung. Oft findet sich in der Anamnese oder Patientenakte eine (versehentliche) Applikation von Betalaktamantibiotika, die vertragen wurde und so ein De-labeling erlaubt.

2.    Wie war die Art der Reaktion?

a.      Eindeutig nicht allergische Reaktionen: bei lediglich gastrointestinalen Nebenwirkungen, Kopfschmerzen, Müdigkeit oder Schüttelfrost oder lediglich einer positive Familienanmnese kann ein De-labeling ohne weitere Testung erfolgen.  

Merke: Bei eindeutig nicht allergischen Symptomen kann ein De-labeling ohne weitere Testung erfolgen.

b.      Hautveränderungen: das makulopapulöse Exanthem ist die häufigste Ausdrucksform einer Allergie vom Spättyp, kann aber auch eine Vielzahl anderer Ursachen haben (s. Differentialdiagnosen bitte LINK, s.o.). Praktische wichtige Aspekte:

• Schleimhautbeteiligung?             à Hinweis auf schwere Hautreaktion, z.B. SJS, TEN
• Blasenbildung?                              àHinweis auf eine schwere Hautreaktion, z.B. SJS, TEN
• Generalisierter Juckreiz?             àHinweis auf IgE-vermittelte Reaktion
• Therapiebedürftigkeit? Wenn ja, welche?
• Zeitpunkt? Kindheit? > 10 Jahre zurückliegend (s.u.)?

In der Regel sollte eine allergologische Testung und ggf. orale Provokationstestung (Challenge) erfolgen.

c.      Weitere Symptome: respiratorische Symptome, Schwindel, Benommenheit, Angioödem oder Hypotension. Da diese Symptome Hinweis auf eine Anaphylaxie sein können, muss vor einer Penicillintherapie eine allergologische Testung durchgeführt werden.

Merke: Bei Symptomen, die auf eine Anaphylaxie hindeuten können sowie Hautsymptomen muss in der Regel eine allergologische und/oder Provokationstestung erfolgen, zuvor müssen Hinweise auf schwere verzögerte Hautreaktionen ausgeschlossen werden.

d.      Schwere Sofortreaktion (Anaphylaxie Grad III/IV): Die weitere Abklärung darf nur durch den Allergologen erfolgen, eine Re-Exposition sollte aus Sicherheitsgründen nicht erfolgen, leitliniengerechte Therapie mit Alternativantibiotika.

e.      Schwere verzögerte Reaktionen wie Serumkrankheit (Fieber und Arthralgien), sowie blasenbildende Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, DRESS), Erythema multiforme oder Organversagen: In der Regel keine weitere Diagnostik. Eine Re-Exposition ist absolut kontraindiziert!

Merke: Keine Re-Exposition bei schweren allergischen Reaktionen wie anaphylaktische Reaktionen Grad III / IV oder schweren verzögerten Reaktionen!

3.    Wann war die Reaktion?

Je länger die allergische Reaktion in der Vergangenheit liegt, desto wahrscheinlicher ist ein „Verlust“ der Sensibilisierung.  

Bei Angaben über eine allergische Hautreaktion als Kleinkind sind häufig keine genaueren Informationen mehr zu erheben. Die Validität dieser Angaben ist mit Vorsicht zu interpretieren, da bei Kleinkindern häufig exanthematische Viruserkrankungen auftreten oder Amoxicillin als Nebenwirkung (nicht als allergische Reaktion) einen Hautausschlag (Link) verursachen kann. Link: In einer prospektive Analyse von 88 Kleinkindern mit einem verspätet aufgetretenen makulopapulösen Exanthem oder Urtikaria nach Penicillin-Einnahme zeigten 6/88 Kindern bei Re-Exposition (oral challenge) eine erneute Reaktion, keine der Reaktionen war schwerer als die initiale. Eine allergologische Testung ergab keinen zusätzlichen Erkenntnisgewinn. Sofern es sich nicht um eine anaphylaktische Reaktion handelt (in der Regel gut erinnerlich), ist eine Re-Exposition mit z.B. Amoxicillin zu rechtfertigen.

Merke: Nach Evaluation der Anamnese kann bei unklarer Reaktion als Kleinkind eine Re-Exposition durchgeführt werden.

In-vitro-Diagnostik

Der diagnostische Stellenwert der in-vitro-Diagnostik wird in der Literatur kontrovers diskutiert, weil ein sicherer Allergie-Ausschluss lediglich basierend auf in-vitro-Tests nicht möglich ist, diese zum Teil nicht validiert sind oder nur in Zentren zur Verfügung stehen. Auch falsch positive Ergebnisse werden berichtet. Einen besonderen Stellenwert kann die in vitro Diagnostik haben für Patienten mit schweren Reaktionen, bei denen eine Allergenreexposition nicht möglich ist.

Erwähnt hier seien die Quantifizierung des spezifischen IgE und zelluläre Assays, die nur als Teil einer allergologischen Spezialdiagnostik sinnvoll sein können.

Hauttestungen

Einen wichtigen Stellenwert mit besseren prädiktiven Werten als die in vitro Diagnostik haben Hauttestungen als integraler Bestandteil der allergologischen Diagnostik.

Die klassischen Hauttestverfahren sind der Epikutantest, der Prick- sowie der Intrakutantest.

Die Auswahl der Hauttests erfolgt entsprechend dem vermuteten Pathomechanismus der Reaktion. Die Durchführung bedarf der schriftlichen Einwilligung des Patienten. Die Durchführung und Interpretation sollte nur von entsprechend geschultem medizinischen Personal erfolgen.

Zur genauen Durchführung und Bewertung wird auf die entsprechende Literatur bzw. die S2k-Leitlinie: Diagnostik bei Verdacht auf eine Betalaktamantibiotika Überempfindlichkeit (bitte Link setzen) verwiesen.

Medikamentenprovokationstestung

Unerwünschte Medikamentennebenwirkungen lassen sich nach kontrollierter Gabe reproduzieren. Für Betalaktamantibiotika zeigen unauffällige Medikamentenprovokation einen hohen negativen prädiktiven Wert von 94.1%.  

Merke: Bei Patienten mit moderatem Risiko ist eine allergologische Diagnostik mit Provokationstestung sinnvoll.

Allergieausweis

Liegt bereits ein Allergieausweis vor, sollte zunächst leitliniengerecht mit einem Alternativpräparat therapiert werden. Bestehen Zweifel an der Validität oder erfolgte die Ausweisausstellung ohne allergologische Diagnostik oder ist diese nicht erinnerlich/aktenkundig, sollte durchgeführt werden.

Penicillinallergie im Rahmen von ABS

• Den ABS-Experten und Infektiologen kommen bei der Penicillin-Allergie eine wichtige Rolle beim De-labeling zu: mit jeder reevaluierten Allergie, die sich dann nicht als solche herausstellt, können die favorisierten Penicilline wieder vermehrt eingesetzt werden. --> Reduktion der Verordnung kritischer Antibiotika aus der Gruppe der Cephalosporine und Fluorchinolone sowie von Clindamycin und Vancomycin --> Reduktion der MRE-Selektion, Sekund de C.difficile-Rate

Vorschläge für ABS-Projekte für Ihre Klinik:

• Patienteninformationsbogen (link Patientenaufklärung Bogen)
• Lokale Schulungen von Ärzteschaft und Pflege über die Bedeutung der Penicillinallergie und Delabeling
• Anleitung zur strukturierten Anamnese und schriftlichen Dokumentation von Allergien bei allen Patienten
• Algorithmus zum therapiebezogenen Vorgehen erstellen (LINK)
• Etablierung von Penicillinallergie-Testungen, idealerweise in Kooperation mit Allergologie
• Möglichst immer Effekt von Interventionen (Schulungen, Delabeling-Programme) messen (Prä-/post Intervention), zum Beispiel:
  •  Betalactam- und Reserveantibiotika-Verbrauch
  •  C. difficile Infektionen
  •  Patientenfeedback
  •  Post-operative Wundinfektionsrate

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