Tuberkulose

Die Tuberkulose (TB) zählt weltweit zu den tödlichsten Infektionskrankheiten, wobei die Erkrankung, sofern keine Antibiotikaresistenzen vorliegen, eigentlich gut behandelbar ist. Der Erreger Mycobacterium tuberculosis löst in der Mehrzahl der Fälle eine Lungentuberkulose aus, jedoch sind in Deutschland bis zu 30% aller Tuberkulosen auch extrapulmonal zu finden. Deutschland ist mit <10 Fällen pro 100.000 Einwohnern ein klassisches Niedriginzidenzland. Da es sich bei M. tuberculosis um ein aerogen übertragbares Bakterium handelt, ist eine schnelle Fallfindung und Therapieeinleitung essentiell.

Klinisches Bild

Allgemeines

• Subakute bis chronische Entwicklung der Klinik u. a. durch die langsame Teilungsrate von M. tuberculosis
• Jedoch auch akute Krankheitsbilder mit schwerster, rasch voranschreitender Erkrankung möglich (z.B. bei HIV-Koinfektion)
• „Klassische“ Allgemeinsymptome nach Lehrbüchern: Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Anorexie, körperliche Schwäche
• Organspezifische Symptome der pulmonalen TB: Husten, Hämoptysen, Thoraxschmerzen, Dyspnoe
• TB-typische Symptome nach WHO: Husten >3 Wochen, Hämoptysen, Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß

Leitsymptome der pulmonalen Tuberkulose

Husten

Ursache: Entzündungsmediatoren und Irritationen der Atemwege. Bedeutsamster Übertragungsmodus von Mensch zu Mensch

Gewichtsverlust

Ursache: Erhöhter Energiebedarf durch die chronische Infektion

Beispiel: Erhöhung der Körpertemperatur um 1°C führt zu 10-13 % erhöhtem Energieverbrauch.

Hämoptysen

Ursache: Gewebeinvasivität von M. tuberculosis mit lokaler Schädigung und Reizung von Bronchialschleimhaut, Lungenparenchym und Gefäßen.

TB ist weltweit häufigste Ursache für Hämoptysen. In der Situation niedriger Prävalenz sollte jedoch auch an Differentialdiagnosen wie z.B. an das Lungenkarzinom gedacht werden.

Dyspnoe

Ursachen: Ventilationsstörung durch Kompression von Bronchien aufgrund einer Lymphknotenschwellung oder eines Pleuraergusses, Verteilungs- und Diffusionsstörungen mit Rechts-links-Shunt durch ausgeprägte TB-Infiltrate und Kavernen. Schwere Verläufe können zu ARDS führen.

Brustschmerzen

Verursacht durch tuberkulöse Pleuritis oder pleuranahe Infiltration

Fieber 

(nicht spezifisch für die pulmonale Form)

Ursache: Stimulation des Hypothalamus über proinflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor und Interleukin 1 und 6 als Reaktion körpereigener Abwehrzellen auf die mykobakterielle Infektion.

Nachtschweiß 

(nicht spezifisch für die pulmonale Form)

Unspezifisches Symptom von Infektionen, Neoplasien und Autoimmunerkrankungen.

Besondere klinische Präsentationen

Extrapulmonale Tuberkulose

Die Tuberkulose kann grundsätzlich jedes Organ betreffen. Extrapulmonale Manifestationen kommen in Deutschland in knapp 30% der Fälle vor (RKI Bericht von 2019). Ungefähr die Hälfte der extrapulmonalen Tuberkulosen betreffen die Lymphknoten, gefolgt von urogenitaler TB, Knochen TB etc.

Weisen zwei oder mehr Organe eine Beteiligung auf, sprechen wir von einer disseminierten Tuberkulose. Diese tritt vorrangig bei immunsupprimierten Personen auf, mit z.B. nicht behandelter HIV-Infektion, Diabetes mellitus, Dialyse-Patienten o.ä.. In den letzten Jahren werden allerdings zunehmend schwere Verläufe mit disseminierter TB bei jungen Migranten aus Hochinzidenzländern ohne fassbaren Immundefekt beobachtet.

Die Symptomatik der extrapulmonalen TB kann unspezifisch sein. Die klassischen Symptome der TB wie Husten, Nachtschweiß oder Gewichtsverlust können fehlen. Das klinische Bild wird durch das betroffene Organ bestimmt. Es kann zu Schwellungen, Fieber oder Schmerzen kommen. Bei TB des Zentralnervensystems (ZNS) können fokal neurologische Defizite auftreten. Aufgrund dieser Symptomvielfalt wird die TB auch als “Chamäleon” der Medizin bezeichnet.

Latente Tuberkuloseinfektion (LTBI)

Die latente Infektion durch M. tuberculosis wird durch das Vorliegen eines positiven Gamma-Interferon-Tests bzw. Tuberkulin-Haut-Tests diagnostiziert. Es bestehen weder klinische Symptome, noch röntgenologische bzw. paraklinischen Auffälligkeiten. Eine manifeste TB-Erkrankung sollte zumindest durch ein Röntgenbild des Thorax ausgeschlossen werden. Die infizierte Person ist nicht ansteckend für ihre Umgebung. Man schätzt, dass bei etwa ¼ der Weltbevölkerung eine LTBI vorliegt. Die LTBI kann zum Beispiel im Rahmen eines erworbenen Immundefekts reaktivieren, es entwickelt sich dann eine TB-Erkrankung (Postprimärtuberkulose). Daher sollte vor medikamentöser Immunsuppression (z.B. TNF-alpha Inhibitoren) eine LTBI getestet und ggf. präventiv behandelt werden. Im Rahmen einer Umgebungsuntersuchung werden auch Menschen, die ausreichend intensiven Kontakt zu einer ansteckungsfähigen TB hatten, auf LTBI getestet und ggf. präventiv behandelt.

Prognose

Die Prognose der Tuberkulose ist in Deutschland relativ günstig. 2019 wurden dem RKI 129 Todesfälle durch die Tuberkulose gemeldet (von insgesamt 4.680 Fällen bei denen entsprechende Daten vorlagen; Letalität 2,8%). Die Mehrzahl der Todesfälle wurde bei Patienten höheren Alters (>70 Jahre) beobachtet. Die MDR-TB kann in Deutschland an spezialisierten Zentren erfolgreich behandelt werden. Auch in Deutschland brechen jedoch verhältnismäßig viele Patienten die langwierige MDR-TB-Therapie ab oder wechseln den Behandlungsort, so dass verlässliche Daten zum Therapieergebnis fehlen.

Diagnostik

Diagnosekriterien

Tuberkulosediagnostik wird häufig aufgrund kumulierender anamnestischer Aspekte eingeleitet. Die Diagnostik ist dabei abhängig von der Lokalisation der Tuberkulose. M. tuberculosis kann jedes menschliche Organ infizieren. Aus jedem erdenklichen Material kann eine Tuberkulose Diagnostik erfolgen.

Diagnostische Schritte

Wenn Anamnese und Bildgebung spezifische Hinweise liefern, muss eine mikrobiologische Diagnostik eingeleitet werden. Die TB Diagnostik sollte immer vor einer spezifischen Therapieeinleitung durchgeführt werden, wobei der direkte Erregernachweis im Vordergrund steht. Indirekte Nachweismethoden (z.B. Quantiferon) spielen eine untergeordnete Rolle und können die TB-Erkrankung weder beweisen noch ausschließen.

Bei klinischen Hinweisen auf eine extrapulmonale TB (EPTB) sollte neben der organspezifischen Diagnostik (in der Regel Bildgebung + Punktion/Biopsie) immer auch eine Sputumdiagnostik sowie eine Bildgebung der Lunge erfolgen zum Ausschluss einer zusätzlichen pulmonalen Tuberkulose.

Standardmäßig sollten bei jedem Tuberkuloseverdacht Morgensputa an drei unterschiedlichen Tagen auf Mykobakterien untersucht werden. Aufgrund von Kontaminationen durch die bakterielle Begleitflora sollten die Proben nicht lange gelagert werden und zügig in das Labor versandt werden.

In Abhängigkeit des eingesandten Materiales sind folgende Untersuchungen anzufordern:

Material	Mikroskopie	PCR	Kultur	Histologie	Kommentar
Sputum	x	x	x	-	3x Morgensputum 2-5ml fehlende Produktion > induziertes Sputum mit 3-6% NaCl-Inhalation kein Sammelsputum >1h[JR1]
Bronchialsekret	x	x	x	-	2-5ml Lokalanästhetika können bakterizid sein
Bronchoalveoläre Lavage	x	x	x	-	gezielte Lavage 20-30ml Rücklauf
Magennüchternsekret	x	x	x	-	Spezialgefäße mit Phosphatpuffer 2-5ml
Urin	(x bei V.a. urogenitale TBC)	x	x	-	3x 30ml Morgenurin Am Tag zuvor Flüssigkeitsrestriktion
Darm	x(2)	x(2)	x(2)	x	Darmbiopsien mit etwas NaCl an Mikrobiologie, sowie mit Formalin an Pathologie
Blut / Knochenmarkkultur	(x)2[JR2]	[JR2]	-	-	Spezialblutkultur-flaschen, Füllvolumen des Herstellers beachten
Gewebe	x	x	x	x	möglichst viel Material in NaCl an Mikrobiologie, sowie mit Formalin an Pathologie
Flüssigkeiten aus Punktionen	x	x	x	x	Liquor: 2-5ml, andere möglichst 30-50ml nativ einsenden

(x)2nur bei zellulärem Immundefekt

Bei positivem PCR Ergebnis auf M. tuberculosis sollte mittels PCR mindestens eine Rifampicin-Resistenz ausgeschlossen werden, optimalerweise zudem eine Isoniazid-Resistenz. Bei jedem Tuberkulosenachweis sollte zudem eine phänotypische Resistenzbestimmung angestrebt werden. Dies erfordert die Anzucht der Erreger und dauert in der Regel mehrere Wochen bis Monate.

Jedem TB Patienten sollte eine HIV Diagnostik angeboten werden. Zudem sollten weitere Organmanifestationen evaluiert werden, z.B. mittels Sonographie des Abdomens.

Mykobakteriologische Diagnostik bedarf der Geduld. Die Kulturen werden in Abhängigkeit des Materials für 8-12 Wochen angelegt, im Schnitt werden die Flüssigmedien nach ca. 14 Tagen positiv, zum Teil erfolgt die Diagnose aber erst über die Festkulturen, die später positiv werden. Eine negative Diagnostik schließt eine Tuberkulose nicht unbedingt aus, gerade bei immunsupprimierten Patienten können paucibacilläre Formen vorliegen mit entsprechend erschwertem diagnostischem Nachweis. Sollte der Verdacht klinisch weiterhin bestehen wird ein infektiologisch/mikrobiologisches Konsil empfohlen.

Bereits bei hochgradigem Verdacht sollte eine Isolation des Patienten erfolgen. Der kulturelle, mikroskopische oder molekularbiologische Nachweis von Tuberkulose in respiratorischen Materialien zieht im Regelfall eine Isolation nach sich. Vor Entisolierung sollten zumindest 3 mikroskopisch negative Sputumuntersuchungen vorliegen.

Während einer Tuberkulosetherapie sollten zur Verlaufskontrolle bei pulmonaler Tuberkulose regelmäßige Sputumkontrollen auf Mykobakterien (Mikroskopie und Kultur) erfolgen. Eine erneute Resistenztestung wird notwendig, wenn nach 2 Monaten Behandlung weiterhin Mykobakterien im Sputum nachgewiesen werden.

Immunologische Verfahren:

Allgemein werden diese nicht für die Tuberkuloseerkrankung zur Diagnostik eingesetzt, sondern zum Nachweis einer latenten Tuberkuloseinfektion nach Tuberkulosekontakt. Bei aktuellem Kontakt wird eine positive Testreaktion im Schnitt erst nach acht Wochen erwartet.

Hierfür stehen zur Verfügung:

• Interferon-γ Release Assays (IGRA) (z.B. T-SPOT®, QuantiFERON®-TB Gold Plus): Messung von Interferon- γ produzierenden T-Zellen als Immunreaktion gegenüber dem Tuberkulose-Komplex. Diese Tests sind für die Tuberkuloseinfektion sehr spezifisch, können jedoch auch falsch positiv sein bei Kontakt zu nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM) wie z.B. M. kansasii, M. szulgai, M. marinum, M. gastri oder M. flavescens. Ein negativer Test schließt weder eine Infektion noch eine Erkrankung aus.
• Tuberkulin-Hauttest (THT): Nachweis einer zellvermittelten Immunreaktion vom verzögerten Typ. Ein positives Resultat kann auch nach BCG-Impfung oder vorherigem NTM-Kontakt vorliegen. Der Einsatz erfolgt in Deutschland primär bei Kindern unter dem 5. Lebensjahr. In Einzelfällen kann der THT sinnvollerweise auch bei zellulärer Immundefizienz additiv zum IGRA sinnvoll sein.

Zur Einschätzung des Risikos für eine Progression von der LTBI zur Tuberkuloseerkrankung bei positivem IGRA oder THT können entsprechende Risikorechner genutzt werden, beispielhaft für Patienten aus Niedriginzidenzländern: periskope.org. Für Patienten mit initialer Herkunft aus einem Hochinzidenzland für TBC: The Online TST/IGRA Interpreter der McGill University. Die Notwendigkeit einer präventiven Therapie muss auf Grundlage einer Risiko-Nutzenbewertung individuell bewertet und mit den Betroffenen diskutiert werden.

Differentialdiagnosen

In Abhängigkeit der Tuberkulosepräsentation gibt es vielfältige Differentialdiagnosen. Eine Auswahl wird in der Tabelle darstellt.

TBC	Infektiöse Differentialdiagnosen	Andere Genese
Pulmonale	Nicht tuberkulöse Mykobakterien (z.B. M. kansasii) Aspergillose Histoplasmose	Malignome (z.B. Lungenkarzinom) Sarkoidose rheumatologische Erkrankungen (z.B. M. Wegener) Histiozytose X Kryptogen organisierende Pneumonie
Extrapulmonale	Brucellose Tularämie Bartonellose Toxoplasmose Leishmaniose	Malignome (z.B. Lymphome) Sarkoidose M. Crohn rheumatologische Erkrankungen