Erkrankung:Borreliose

Epidemiologie: (Scheidhauer)

Geographische Verbreitung:

Lyme- Borreliose ist die häufigste zeckenübertragene Erkrankung und existiert in Asien, Europa und den USA.

In Nordamerika findet sich ausschließlich die Spezies Borrelia burgdorferi sensu stricto (arthrotrop). In Europa finden sich zusätzlich die häufigere Borrelia garinii (neurotrop), gefolgt von  Borrelia afzelii (dermatotrop).

Daher unterscheiden sich die klinischen Manifestationen zwischen Nordamerika und Europa. Acrodermatitis chronica atrophicans und Lymphocytom finden sich praktisch nicht in Nordamerika. Dort manifestiert sich B. burgdorferi sensu stricto eher mit Gelenkbeteiligung. Bei neurotropen Manifestationen findet man am häufigsten Borrelia garinii. Acrodermatitis chronica atrophicans wird durch Borrelia afzelii hervorgerufen.

In Süddeutschland betragen durchschnittliche Infektionsraten ca. 1% bei Larven, 10% bei Nymphen und 20% bei adulten Zecken.

Die Ausbreitungsgebiete der Lyme-Borreliose dehnen sich weiter aus. Lyme-Borreliose findet sich in Europa zwischen 35°N und 60°N, im Allgemeinen bis 1300 m über dem Meeresspiegel.

Hierbei gibt es aber eine erhebliche Heterogenität bzgl. der räumlichen Ausdehnung. Es existiert ein Nord-Süd-Gefälle (die Antikörperlevel sind am höchsten im nördlichen und zentralen Teil Europas). Die sog. „population-weighted incidence“ in Westeuropa wird auf 22 Fälle pro 100.000 Personenjahre geschätzt, allerdings sind die Inzidenzdaten der einzelnen Länder hinsichtlich Qualität und Quantität nicht einheitlich. In manchen Hotspots finden sich > 100 Fälle pro 100.000 Einwohner pro Jahr (Teile von Slowenien, südliches Schweden, Deutschland, Österreich etc.). Die niedrigste Inzidenz findet sich in Italien.

In sechs östlichen deutschen Bundesländern fanden sich schwankende Inzidenzen (34,9 Fälle auf 100.000 Einwohner 2009 versus 19,54 auf 100.000 Einwohner 2012). Schätzungen der Infektionsraten in Deutschland liegen zwischen 60.000 und > 200.000 Fällen/Jahr.

Das Risiko, an Lyme-Borreliose zu erkranken, ergibt sich einerseits aus der Zahl und Verbreitung der Zecken, andererseits aus der persönlichen Exposition. Berufliche Tätigkeiten in der freien Natur (Waldarbeiter, Forstarbeiter etc.) bzw. Freizeitaktivitäten wie Jagen, Pilzesammeln etc. führen zu erhöhtem Risiko. Besonders betroffene Altersgruppen sind Kinder (im Alter von 5-14 Jahren) und Erwachsene (im Alter von 50-64 Jahren).

Literatur:

Kullberg BJ, Vrijmoeth HD, van de Schoor F, Hovius JW. Lyme borreliosis: diagnosis and management. BMJ 2020 May 26;369:m1041

Nau R, Christen HJ, Eiffert H „Lyme Disease – Current State of Knowledge“ Dtsch Ärztebl Int 2009; 106(5): 72-82 (Diskussion: https://www.aerzteblatt.de/pdf.asp?id=65524)

Rizzoli A, Hauffe HC, Carpi G, Vourc’h GI, Neteler M, Rosà R. Lyme borreliosis in Europe. Euro Surveill. 2011: 16(27):pii=19906. http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleID=19906 (letzter Zugriff:)

Editorial Introducing EU-wide surveillance of Lyme neuroborreliosis. Vol 392 August 11, 2018 https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2818%2931738-0 (letzter Zugriff:)

Sykes RA, Makiello P. An estimate of Lyme borreliosis incidence in Western Europe. Journal of Public Health Vol. 39, No.1, pp. 74-81

WHO Lyme Borreliosis (Lyme disease) https://www.who.int/ith/diseases/lyme/en

(letzter Zugriff: )

AWMF Neuroborreliose – Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, AWMF-Registernummer: 030/071 https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-071l_S3_Neuroborreliose_2018-4.pdf

(letzter Zugriff: )

Diagnostik der Lyme Borreliose: (Grüter)

Basisdiagnostik

Vor Durchführung weiterführender Diagnostik, sollte immer eine ausführliche Anamnese und gründliche körperlich Untersuchung des Patienten erfolgen.

Dabei sind insbesondere folgende Aspekte zu beachten:

-         Ist ein Zeckenbiss erinnerlich? / Steckt die Zecke noch am Körper?

-         Sind Zeckenbisse in der Vergangenheit erinnerlich?

-         Neurologische Symptome?

-         Kutane Symptome?

-         Eindeutiges Erythema Migrans? à Keine weitere Diagnostik zur Einleitung einer Therapie notwendig

Labor Diagnostik

Am häufigsten erfolgt die Diagnostik der Lyme – Borreliose mittels indirektem Erregernachweis durch Borrelien – Antikörper.

Nur in besonderen Fällen kann im Anschluss ein Erregerdirektnachweis durch molekularbiologische Methoden oder Anzucht notwendig sein.

Indirekter Erregernachweis - Borellienserologie

Die Diagnostik der Lyme – Borelliose sollte in Form einer serolgischen Stufendianostik erfolgen, um eine ausgewogene Sensitivtät und Spezifiät zu erreichen.

Zunächst erfolgt ein Suchtest ( ELISA ggf. CLIA) mit hoher Sensitivität.

Bei negativem Ergebnis ist der Befund als negativ zu werten, bei positivem Ergebnis erfolgt eine weitere Differenzierung mittels eines spezifischen IgG - und IgM - Blot (Line- ,Immuno- oder Westernblot).

Die endgültige Beurteilung richtet sich nach dem Bestätigungstest in Zusammenschau von Klinik und Anamnese.

Die Diagnostik mittels serologischen Antikörpernachweis unterliegt einer hohen Prätestwahrscheinlichkeit, weshalb eine Indikation zur Diagnostik lediglich bei begründetem klinischen Verdacht besteht.  

Keine Indikationen zur serologischen Untersuchung sind:

-         unpassende Anamnese und / oder unspezifische Symptome

-         Ausschlussdiagnostik bei rheumatologischer Grunderkrankung

-         Serologische Verlaufskontrollen z.B. nach erfolgter Therapie

-         Zeckenstich ohne kutane oder systemische Symptomen

-         Eindeutiges Erythema Migrans? (à Keine weitere Diagnostik zur Einleitung einer Therapie notwendig)

Interpretation und Stellenwert serologischer Ergebnisse

Die Interpretation serologischer Ergebnisse, sollte immer in Zusammenschau von Klinik und des jeweiligen Stadiums der Lyme Borreliose erfolgen.  Ein Rückschluss auf eine (aktive) behandlungsnotwendige Borreliose sollte niemals alleine auf Basis positiver Laborbefunden beruhen.

IgM Antikörper zeigen sich in der Regel nach 3 – 6 Wochen nach dem Zeckenbiss, IgG Antikörper erst nach mehreren Wochen bis hin zu Monaten.

Zu beachten ist jedoch, dass der Nachweis von IgM Antikörpern eine schlechtere Gesamtspezifität aufweist. Daher können, auch isolierte IgG Antikörper durch Verwendung sehr sensitiver VlsE Antigene eine Frühphase nachweisen.

Von diagnostischer Bedeutung ist, dass es bei der Lyme Borreliose zu einer jahrelangen Persistenz der Antikörper kommen kann, sowohl beim IgM als auch IgG. Dies schließt jedoch Reinfektionen nicht gänzlich aus.

Serokonversionen bzw. typische Veränderungen im Bandenmuster des Immunoblot können durch eine eingeleitete antibiotische Therapie beeinflusst und die Immunantwort so unterbrochen werden.

Deshalb ist zu erwähnen, dass die Bewertung des Therapieerfolges auf Grundlage der Klinik erfolgt, da die serologische Diagnostik in diesem Fall keinen Mehrwert an Informationen liefern kann. Eine Verlaufskontrolle zum Therapieerfolg ist dahingehend nicht indiziert.

Kommerzielle Herstellersysteme arbeiten mit teils unterschiedlichen Interpretationskriterien von Antigenbanden Ihrer Immunoblots.

Grundsätzlich gelten aber folgende Kriterien und Zusammensetzung der Antigene anhand der Stufendiagnostik nach MIQ 12 und DIN 58969-44 2005-07 - Serologische Stufendiagnostik: (Habe hier im Urlaub nicht die aktuelle MIQ von 2017 dabei müsste sich aber nichts verändert haben)

1. Stufe: ELISA der 2. oder 3. Generation IgM und IgG getrennt bestimmen! Bei positivem oder grenzwertigem Ergebnis 2. Stufe

2. Stufe Immunoblot oder Line Blot (Je nach Hersteller gelten unterschiedliche Interpretationskriterien) Bei Verwendung des Stammes PKo (B. afzelii) im Ganzzelllysat-Immunoblot: IgG: positiv, wenn >=2 Banden von den folgenden vorhanden: p83/100, p58, p43, p39, p30, OspC, p21, DbpA (Osp17), p14 IgM: positiv, wenn >=1 Bande von den folgenden vorhanden: p41 (stark ausgeprägt), p39, OspC, DbpA (Osp17). Bei Verwendung rekombinanter Antigene: IgG: positiv, wenn >=2 Banden von den folgenden vorhanden: p83/100, p58, p39, OspC, p41int, DbpA (Osp17), VlsE

Prinzipiell lässt sich der Immunoblot wie folgt zu bewerten: Bei Auftreten eines schmales Bandenspektrums inkl. Frühphase Antigenen ( z.B. VlsE, OspC, p41) deutet eher auf eine Frühphase einer Borrelieninfektion, ein breites Bandenspektrum inkl. Spätphasenantigenen (z.B. p100, p17/p18) für eine Spätphase einer Borrelieninfektion.

Serologische Ergebnisse lassen sich wie folgt orientierend bewerten:

Bei klinischen Manifestationen der frühen lokalisierten Form (z.B. atyp. Erythema Migrans), und bei früh disseminierten Formen (Borrelien – Lymphozytom, Karditis, Ophtalmische Formen, Neuroborreliose):

-       Negative Antikörpersuchteste (IgG/IgM):

o   Kein Hinweis auf eine Borrelien induzierte Infektion.

-       Positve IgM und / oder IgG im Suchtest:

o   Der Befund ist grundsätzlich vereinbar mit der Verdachtsdiagnose einer Borrelien induzierten Infektion. Eine Bestätigung und ggf. Differenzierung mittels Immunoblot sollte angeschlossen werden. Eine Verlaufskontrolle ist nur zur Einschätzung mittels Titeranstieg und Veränderung im Banden Muster indiziert. Bei V.a. Neuroborreliose ist eine Liquor Untersuchung immer obligat.

Bei klinischen Manifestationen der späten Form (Arthritis, Acrodermatitis chronica atrophicans, Neuroborreliose):

-       Negativer Suchtest (IgG/IgM) oder isoliert postives IgM:

o   Ergebnisse sprechen nicht für die Verdachtsdiagnose einer Borrelien induzierten Infektion der Spätphase.

-       IgG Antikörper positiv mit schmalem Bandenmuster im Immunoblot:

o   Befund nicht eindeutig für die Verdachtsdiagnose. Differentialiagnosen abklären.

-       IgG Antilörper positiv mit einem breitem Bandenmuster im Immunoblot:

o   Befund korreliert mit Verdachtsdiagnose. Ggf. weiterführende Diagnostik empfohlen.

Grundsätzlich bei allen Stadien:

Sollte der Verdacht der Diagnose weiterhin bestehen, und ist eine Erkrankungsdauer von weniger als 8 Wochen anamnetisch eruierbar, sind serologische Verlaufskontrollen in 2 – 4 Wochen indiziert.

Durch diese können eine eventuelle Serokonversion und / oder Auftreten neuer Antigenbanden angezeigt werden.  

In besonderen Fällen ist ein PCR Nachweis / Anzucht mittels Nativmaterial (Biopsie/ Punktat) möglich.  Zur Diagnostik der Neuroborreliose ist die Lumbalpunktion und Untersuchung des Liquors obligat.

Direkter Erregernachweis

Zur Verfügung stehen die kulturelle Anzucht und der molekularbiologische Nachweis mittels PCR.

Der direkte Erregernachweis ist nicht als primärer Suchtest bei Verdacht einer Lyme – Borreliose geeignet, sondern nur indiziert bei uneindutigen Fällen bei Immundefizienz, Neuroborreliose ohne Antikörperbildung und atypischen kutanen Manifestationen.

-         Kulturelle Anzucht:

o  Grundsätzlich gilt der Direktnachweis mittels Kultur als Goldstandard und diagnostisch beweisend für eine Borrelien -  Infektion. Die Anzucht ist jedoch sehr arbeits –, material - und zeitaufwändig ( > 14 Tage). 

o  Die Diagnostik sollte lediglich Spezial – bzw. Referenzlaboratorien vorbehalten sein , um eine ausreichende Qualität zu gewährleisten, und da positive Ergebnisse molekularbiologisch bestätigt und differenziert werden müssen.

-         Molekularbiologische Nachweismethode mittels PCR:

o  Aktuelle molekularbiologische Nachweismethoden sind wenig standardisiert und sollte mikrobiolgischen Referenzlaboren vorbehalten sein.

o  Der Nachweis von Borrelien erfolgt in der Regel bei Proben aus der Hautbiopsien, Liquor und Gelenkspunktaten. Die Sensitivität ist denen der Anzucht ähnlich, lediglich bei Gelenkspunktaten / Synoviabiopsien zeigt die PCR eine Überlegenheit.

o  Grundsätzlich gilt: Positive Ergebnisse sollten immer in klinischem Zusammenhang geprüft werden, negative Ergebnisse schließen Infektionen nicht aus. 

Diagnostik der Neuroborreliose (Scheidhauer)

Diagnostik der frühen Neuroborreliose (Symptome können Wochen bis Monate andauern):

Symptome, die auf eine frühe Neuroborreliose hinweisen, treten wenige Wochen bis Monate nach Zeckenstich auf und können sich klinisch darstellen als:

Radikulitis der Spinal-/Hirnnerven

Neuritis peripherer Nerven

Meningitis

Encephalitis/ Myelitis

Zerebrale Vaskulitis

In der Anamnese sollte man nach einem Zeckenstich, Aufenthalt in einem Endemiegebiet und Allgemeinsymptomen fragen.

Die klinische Untersuchung (neurologischer Status, Erythema migrans ? etc. ) ergibt weitere Hinweise.

Im Rahmen der Serum-/Liquordiagnostik werden folgende Parameter empfohlen::

Zellzahl, Eiweiß, Lactat, Albuminquotient, IgA-,IgG-,IgM-Quotienten, oligoklonale Banden und borrelienspezifischer Antikörper-Index

Antikörper-Index =

Spezifische IgG-Ak Liquor (Einheiten) : Spezifische IgG-Ak Serum (Einheiten)

_____________________________________________________________________________

IgG-Konzentration Liquor (mg/L) : IgG-Konzentration Serum (mg/L)

Die Bestimmung des IgG-Serum-/Liquorindex ist meistens ausreichend. Bei Kindern kann allerdings der IgM-Serum-/Liquorindex isoliert positiv sein; insbesondere bei erst kurzem Krankheitsverlauf.

Ein positiver Serum-/Liquorindex kann noch jahrelang nach Therapie nachweisbar sein. Somit ist er nicht zur Therapiekontrolle geeignet. Der Nachweis des Chemokins CXCL13 im Liquor ist noch Gegenstand wissenschaftlicher Evaluation.

Bei entzündlichem Liquorsyndrom plus intrathekaler Synthese Borrelien-spezifischer Antikörper gilt die Neuroborreliose als gesichert. Eine normale Zellzahl im Liquor plus ein negativer Antikörper-Index machen die Diagnose Neuroborreliose unwahrscheinlich. Liegt lediglich ein entzündliches Liquorsyndrom vor, spricht man von einer wahrscheinlichen Neuroborreliose.

Diagnostik der späten Neuroborreliose (Symptome können Monate bis Jahre andauern, synonym als chronische Neuroborreliose bezeichnet):

Klinisch bestehen chronische neurologische Beschwerden. Hierzu zählen insbesondere Encephalomyelitis, Encephalitis, Myelitis, chronische Meningitis oder zerebrale Vaskulitis.

Liegt eine lymphozytäre Pleozytose und erhöhtes Gesamteiweiß mit positivem Antikörper-Index vor, gilt die Neuroborreliose als gesichert (DD: Früher durchgemachte Neuroborreliose mit aktuell anderer entzündlicher Erkrankung).

(Grüter)

Derzeit nach aktuellen Leitlinien nicht empfohlene Diagnostik (Auswahl):

-         Untersuchung der Zecke auf Borrelien

-         PCR Nachweis aus Urin

-         Lymphozyten – Transfomationstest (LTT, ELISPOT)

-         Immunoblot als Suchtest

Differentialdiagnostik

Bei anamnestisch gesichertem Zeckenbiss, sollte neben der Borreliose auch an andere durch Zecken übertragbare Erkrankungen gedacht werden.

-         Erythema Migrans: Wundinfektionen ( Erysipel, Tinea), Exanthem (Allergisch, Toxisch etc.), Ringelröteln, unpezifische Reaktion auf Zecken-/Insektenstich

-         Neuroborreliose: Virale Infektionen ( Frühsommerenzephalitis, Varizella Zoster, etc.), Multiple – Sklerose, Guilliain – Barre´- Syndrom, Plexusneuritis, Polymyalgia rheumatica, Bandschibenprolaps

-         Lyme-Arthtritis: rheumatoide Arthritis,  Reaktive Arthritis, Pseudo-/Gicht, Arthrose, Löfgren – Syndrom

-         Lyme-Karditis: infektiöse Endokarditis (andere Erreger), koronare Herzerkrankung

Literatur:

-         RKI - Epidemiologisches Bulletin; RKI Ratgeber Lyme – Borellien, 25.April 2019/Nr. 17

-         Fingerle V et. al Lyme-Borreliose : Serologische und mikrobiologische Diagnostik und Differentialdiagnose, Dtsch Med Wochenschr 2020; 145; 29-34

-         AWMF Leitlinie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft AWMF-Register-Nr. 013/044 Klasse: S2k „Kutane Lyme Borreliose“ https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-044l_S2k_Kutane_Lyme_Borreliose_2016-05.pdf

-         Henningsson AJ, Lager M, Brännström R, Tjernberg I, Skogman BH The chemokine CXCL13 in cerebrospinal fluid in children with Lyme neuroborreliosis European Journal of Clinical Microbiology &  Infectious Diseases (2018) 37:1983-1991

-         Podbielski A, Abele-Horn M, Herrmann M, Kniehl E, Mauch H, Rüssmann H (Hrsg.) MIQ Qualitätsstandards in der mikrobiologisch-infektiologischen Diagnostik MiQ 12 2017 Lyme Borreliose Elsevier

-         AWMF Neuroborreliose – Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, AWMF-Registernummer: 030/071 https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-071l_S3_Neuroborreliose_2018-4.pdf

Klinik

Kutane Frühinfektionen (Bartels)

Lokalisiert:

Erythema migrans:

Nach einem symptomfreien Intervall von 3-30 Tagen kann um den stattgehabten Zeckenstich zum Auftreten einer lokalen Infektion mit konsekutiver Entzündungsreaktion der Haut kommen. Dabei muss man differentialdiagnostisch primär von einer lokalen Hypersensitivitätsreaktion unterscheiden. Daher hat man als Richtwert einen Mindestdurchmesser von 5 cm für das Erythem angegeben. Das typische Erytheme migrans ist ein roter bis blauroter Fleck, welcher sich zentrifugal ausbreitet, mit zentraler Abheilung.

Borrelien-Lymphozytom

Im Bereich der Zeckeneinstichstelle oder in dem sich ausbreitenden Erythema migrans können livid-roter Knoten (Pseudolymphom- kutane lymphoide Hyperplasie) entstehen. Das Auftreten ist bei Kindern (7%) häufiger als bei Erwachsenen (2%). Die häufigsten Lokalisationen beim Kind sind die Ohrläppchen, Mamillen und Genitoanalbereich.

Disseminiert:

Sollte es zu einem disseminierten Krankheitsverlauf kommen ist dieser meist begleitet von allgemeinen grippalen Krankheitssymptomen wie leichtem Fieber, Arthralgien, Myalgien, Kopfschmerzen sowie Lymphadenopathien.

Multiple Erythema migrantia (MEM):

Die hämatogene Disseminierung der Borrelien in der Haut kann zum Auftreten von multiplen scharf begrenzten Erythemen unterschiedlicher Größe führen, welche über Tage bis Wochen persistieren können sowie auch rezidivierend auftreten können. Bei Kindern manifestieren sich häufig symmetrische multiple Erytheme bevorzugt im Gesicht, phänotypisch den Ringelröteln ähnelnd. Neben den systemischen Krankheitssymptomen können auch akute neurologische Symptome auftreten.

Kutane Spätmenifestationen (Bartels)

Acrodermatitis chronica atrophicans (ACA)

Manifestation im höheren Lebensalter und bei Frauen.

Ödematös-infiltratives Stadium der ACA

Die entzündlichen Veränderungen der Haut, vorwiegend an den Extensoren der Extremitäten, beginnen mit hellroten, retikulären zu später lividen, teigigen Erythemen.

Atrophes Stadium der ACA

Unbehandelt kommt es zu einer zunehmenden Atrophie der Hautschichten sowie Hautanhangsgebilde. Dabei kann es lokalisiert zu Fibrosierungen oder Pseudosklerodermien kommen.

Strle F, Lusa L, Ružić-Sabljić E, et al. Clinical characteristics associated with Borrelia burgdorferi sensu lato skin culture results in patients with erythema migrans. PLoS One. 2013;8(12):e82132. Published 2013 Dec 26. doi:10.1371/journal.pone.0082132

Stanek G, Fingerle V, Hunfeld KP, et al. Lyme borreliosis: clinical case definitions for diagnosis and management in Europe. Clin Microbiol Infect. 2011;17(1):69-79. doi:10.1111/j.1469-0691.2010.03175.x

Berglund J, Eitrem R, Ornstein K, et al. An epidemiologic study of Lyme disease in southern Sweden. N Engl J Med. 1995;333(20):1319-1327. doi:10.1056/NEJM199511163332004

Maraspin V, Cimperman J, Lotric-Furlan S, et al. Solitary borrelial lymphocytoma in adult patients. Wien Klin Wochenschr. 2002;114(13-14):515-523.

Asbrink, E. (1993). "Acrodermatitis chronica atrophicans." Clin Dermatol 11(3): 369-375.

Lyme Karditis: (Grüter)

In Seltenen Fällen der Lyme Borreliose kommt es zur Infektion des Herzmuskels.  In der Regel tritt diese Manifestation im früh disseminierten Stadium auf.

Das häufigste Symptom ist dabei ein neu aufgetretener wechselnder AV Block I.-III. Grades .

Auch andere kardiologische Symptome können, wen auch deutlich seltener, auftreten. Zu diesen gehören Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen Reizleitungs- oder Erregungsrückbildungsstörungen.  Die Lyme Karditis ist häufig selbstlimitierend, jedoch kann es auch bei unbehandelten Fällen zu schwerwiegenden Komplikationen führen.

Lyme-Arthtritis: (Grüter)

Die Lyme – Arthritis tritt vorwiegend im Spät disseminierten Stadium auf.  Dabei handelt es sich klinisch um eine schubweise, häufig schmerzarme Mono / Oligoartritis der großen Gelenke etwa 3- 6 Monate nach Primärinfektion. Am häufigsten sind die Kniegelenke betroffen, was eine Abgrenzung zur Arthrose erschwert.

Bei einer Symptomatik der kleinen Gelenke (z.B. PIP/DIP der Finger, Handgelenke) sind untypisch für eine Lyme-arthritis. Auch ein Auftreten von Fieber ist bei der Lyme – Arthritis nicht pathognomonisch.  Adäquat therapiert heilt die Arthritis meist folgenlos aus, jedoch beträgt gelegentlich die Dauer bis zur Beschwerdefreiheit bis zu 12 Monate.

Arvikar SL, Steere AC. Diagnosis and treatment of Lyme arthritis. Infect Dis Clin North Am. 2015;29(2):269-280. doi:10.1016/j.idc.2015.02.004

Steere AC, Angelis SM. Therapy for Lyme arthritis: strategies for the treatment of antibiotic-refractory arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54(10):3079-3086. doi:10.1002/art.22131

Grillon A, Scherlinger M, Boyer PH, et al. Characteristics and clinical outcomes after treatment of a national cohort of PCR-positive Lyme arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2019;48(6):1105-1112. doi:10.1016/j.semarthrit.2018.09.007

Neuroborreliose: (Scheidhauer)

Die Meningoradikulitis (Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom) ist nach dem Erythema migrans die häufigste Manifestation einer akuten Lyme-Borreliose. Kennzeichen der Radikulitis sind segmentale, vor allem nachts intensiver auftretende Schmerzen mit z. T. wechselnder Lokalisation. Zum klinischen Bild können sowohl Paresen als auch Sensibilitätsausfälle gehören.

Vor allem bei Kindern beobachtet man isolierte Meningitiden. Symptome einer Neuroborreliose können auch Hirnnervenausfälle sein (z. B. Nervus facialis mit z. T. auch bilateralem Befall, Nervus abducens etc.).

Polyneuropathien finden sich meistens in Assoziation mit der Acrodermatitis chronica atrophicans.

Das zentrale Nervensystem ist selten beteiligt. Hierbei findet sich oft ein chronisch-schleichender Verlauf der Symptomatik. Klinisch im Vordergrund steht hier eine Myelitis mit spastisch-ataktischem Gang und Blasenstörung.

Daneben existieren encephalitische Verläufe, die sich z. B. in psychiatrischen Krankheitsbildern äußern.

Sehr selten treten eine Vasculitis oder Myositis auf.

Erreger:

Zum Borrelia burgdorferi sensu lato-Komplex gehört neben Borrelio burgdorferi sensu strictu, Borrelia afzelii sowie Borrelia garinii. Im Verlauf wurde B. garinii OspA-Typ 4 als neue Spezies Borrelia bavariensis klassifiziert. Zusätzlich scheint es haben die Spezies Borrelia spielmanii humanpathogenes Potential. Dabei sind die Borrelia garinii, Borrelia bavariensis sowie Borrelia spielmanii Spezies dermatotrop, Borrelia garinii neurotrop und Borrelia burgdorferi sensu strictu arthrotrop.

Margos G, Vollmer SA, Cornet M, et al. A new Borrelia species defined by multilocus sequence analysis of housekeeping genes. Appl Environ Microbiol. 2009;75(16):5410-5416. doi:10.1128/AEM.00116-09

Margos G, Wilske B, Sing A, et al. Borrelia bavariensis sp. nov. is widely distributed in Europe and Asia. Int J Syst Evol Microbiol. 2013;63(Pt 11):4284-4288. doi:10.1099/ijs.0.052001-0

Kurokawa, C., Lynn, G.E., Pedra, J.H.F. et al. Interactions between Borrelia burgdorferiand ticks. Nat Rev Microbiol 18, 587–600 (2020). https://doi.org/10.1038/s41579-020-0400-5

Fingerle V, Schulte-Spechtel UC, Ruzic-Sabljic E, et al. Epidemiological aspects and molecular characterization of Borrelia burgdorferi s.l. from southern Germany with special respect to the new species Borrelia spielmanii sp. nov. Int J Med Microbiol. 2008;298(3-4):279-290.

Therapie der Borreliose (Radke)

Kutane Formen der Borreliose [1]

Die Mittel der Wahl bei den kutanen Formen der Borreliose sind das oral anwendbare Doxycyclin und Amoxicillin. Azithromycin kann als Mittel der 2. Wahl herangezogen werden und hat aufgrund seiner langen Halbwertzeit eine kürzere Therapiedauer. Das ebenfalls zu den Makroliden gehörende Clarithromycin wird aktuell kontrovers diskutiert und besitzt keine uneingeschränkte Nutzbarkeit. Roxithromycin sollte nicht empfohlen werden. Bei der Spätmanifestation mit neurologischer Beteiligung ist die Anwendung von i.v. angewendetem Penicillin G, Ceftriaxon oder Cefotaxim aufgrund der besseren Liquorgängigkeit unausweichlich.

Für einen maximalen Therapierfolg sind vor allem eine ausreichende hohe Dosierung und eine ausreichende Dauer der Therapie von Bedeutung. Während die Frühmanifestation einen Behandlungszeitraum von 10-21 Tagen umfasst, müssen spätmanifeste Formen über 30 Tage behandelt werden.

Bei der Therapie sollte auf substanzspezifische Neben- und Wechselwirkungen geachtet werden, die auch als Kriterium für die Substanzwahl herangezogen werden können.

Unter der Therapie mit Doxycyclin ist auf eine ausgeprägte Phototoxizität zu achten und die Patienten auf eine adäquate Sonnenexpositionsprophylaxe hinzuweisen. Zudem ist auf das wechselwirkende Potenzial von Doxycyclin mit der gleichzeitigen peroralen Aufnahme mehrwertiger Kationen (z.B. Ca²⁺, Mg²⁺, Zn²⁺, Fe^2+/3+, Al³⁺) zu achten. Neben Mineralstoffpräparaten betrifft dies die gleichzeitige Anwendung diverser Antazida und/oder Milch und Milchprodukten. Ein mindestens 2-3 stündiger Abstand bei der Einnahme muss eingehalten werden, um die Wirkung des Doxycyclins nicht zu konterkarieren. Eine gleichzeitige Anwendung mit Nahrung ist jedoch empfehlenswert, um Übelkeit und Erbrechen zu reduzieren. Darüber hinaus besteht ein Wechselwirkungspotenzial mit Colestyramin und/oder Aktivkohle. Die Anwendung in der Schwangerschaft ist kontraindiziert.

Beim Amoxicillin sind klinische relevante Nebenwirkungen wenig stark ausgeprägt und beschränken sich generell neben Übelkeit und Erbrechen vornehmlich auf (allergische) Hautreaktionen. Bei klinisch manifesten Penicillinallergien darf Amoxicillin nicht angewendet werden. Amoxicillin stellt das Mittel der Wahl während der Schwangerschaft dar.

Bei der disseminierten Form der Borreliose sollte über die Möglichkeit einer Herxheimer-Reaktion mit Aufflammen der Erytheme, schwerem Krankheitsgefühl und Fieber innerhalb der ersten 24 Stunden nach antibiotischer Therapieinitiierung aufgeklärt werden.

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Klinische Situation	Präferenz	Substanz	Dosierung	Dauer	Anpassun-gen	Kommentar
Lokalisierte Frühmanifestation	Therapie der Wahl	Doxycyclin ODER	200 mg q24h p.o.	10-14 d	-	Für Jugendliche und Erwachsene ab 50 kg
		Amoxicillin	1 g q8h p.o.	14 d	-	-
	Alternative	Azithromycin	250 mg q12h p.o.	5-10 d	-	-
Disseminierte Frühmanifestation	Therapie der Wahl	Doxycyclin ODER	200 mg q24h p.o.	14-21 d	-	Für Jugendliche und Erwachsene ab 50 kg
		Amoxicillin	1 g q8h p.o.	14-21 d	-	-
	Alternative	Azithromycin	250 mg q12h p.o.	5-10 d	-	-
Spätmanifestationen ohne neurologischer Symptomatik	Therapie der Wahl	Doxycyclin ODER	200 mg q24h p.o.	30 d	-	Für Jugendliche und Erwachsene ab 50 kg
		Amoxicillin	1 g q8h p.o.	30 d	-	-
Spätmanifestationen mit neurologischer Symptomatik	Therapie der Wahl	Penicillin G ODER	5 Mio I.E. q6h i.v.	14-21 d	-	Weiter oral bis 30 d
		Ceftriaxon ODER	2 g q24h i.v.	14-21 d	-	Weiter oral bis 30 d
		Cefotaxim	2 g q8h i.v.	14-21 d	-	Weiter oral bis 30 d

Neuroborreliose [2]

Die Behandlung einer Neuroborreliose folgt in der Regel einer Therapieeskalation auf eine intravenöse Therapie mit Ceftriaxon, Cefotaxim oder Penicillin G. Das oral applizierte Doxycyclin weist nach einer Meta-Analyse keinen statistisch signifikanten Unterschied in Hinblick auf die Rückbildung der neurologischen Symptomatik zu den β–Laktam-Antibiotika auf und ließe sich äquivalent anwenden. Alle Therapeutika gelten hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als gleichwertig.

Die Therapiedauer für die frühe Neuroborreliose liegt bei 14 Tagen, während die Therapie für eine späte Neuroborreliose auf 2-3 Wochen ausgeweitet wird. Generell ist die Lage zur Evidenz der Therapiedauer jedoch als eher unzureichend einzustufen.

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Klinische Situation	Präferenz	Substanz	Dosierung	Dauer	Anpassun-gen	Kommentar
Frühe Neuroborreliose	Therapie der Wahl	Doxycyclin ODER	200 mg q24h p.o.	14 d	-	Für Jugendliche und Erwachsene ab 50 kg
		Ceftriaxon ODER	2 g q24 h i.v.	14 d	-	-
		Cefotaxim ODER	2 g q8h i.v.	14 d	-	-
		Penicillin G	5 Mio I.E. q6h i.v.	14 d	-	-
Späte Neuroborreliose	Therapie der Wahl	Ceftriaxon ODER	2 g q24h i.v.	14-21 d	-	-
		Cefotaxim ODER	2 g q8h i.v.	14-21 d	-	-
		Penicillin G ODER	5 Mio I.E. q6h i.v.	14-21 d	-	-
		Doxycyclin	200(-300) mg q24 h p.o.	14-21 d	-	Für Jugendliche und Erwachsene ab 50 kg

Lyme Arthritis [3,4]

Die Prognose der Lyme-Arthritis kann mit einer ~ 80-90 %-igen Ansprechrate als positiv bewertet werden. Die Resolution der Arthritis kann mehrere Wochen bis Monate in Anspruch nehmen (bis zu 12 Monate). Etwa 10-20 % aller Patienten werden als therapierefraktär eingestuft und sprechen nicht auf eine antibiotische Therapie an. Hier eine Differentialdiagnose ist angezeigt.

Mittel der Wahl sind Doxycyclin oder Amoxicillin für 30 Tage. Falls mehrere Wochen nach initialer antibiotischer Therapie noch Beschwerden berichtet werden, kann ein weiterer Therapieversuch mit Ceftriaxon oder Cefotaxim für 14-21 Tage angedacht werden. Von der Durchführung weiterer Therapiezyklen, einer Langzeittherapie, einer Pulstherapie, dem Einsatz alternativer Antibiotika oder von Kombinationstherapie wird abgeraten.

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Klinische Situation	Präferenz	Substanz	Dosierung	Dauer	Anpassun-gen	Kommentar
Lyme Arthtirtis	Therapie der Wahl	Doxycyclin ODER	200 mg q24h p.o.	30 d	-	Für Jugendliche und Erwachsene ab 50 kg
		Amoxicillin	1 g  q8h p.o.	30 d	-	-
Initial therapierefraktäre Lyme-Arthritis	Therapie der Wahl	Ceftriaxon ODER	2 g q24h i.v.	14-21 d	-	-
		Cefotaxim	2 g q8h i.v.	14-21 d	-	-

Lyme-Karditis [3,5]

Insgesamt ist die Datenlage zur antibiotischen Therapie der Lyme Karditis schlecht.

Die Therapiedauer wird mit 21 Tagen empfohlen, kann aber auf 30 Tage eskaliert werden. Die Substanzwahl umfasst bei hämodynamisch stabilen Patienten Doxycyclin oder Amoxicillin, bzw. Ceftriaxon als Alternativtherapeutikum. Hämodynamisch instabile Patienten sollten unmittelbar mit Ceftriaxon behandelt werden.

Anders als bei der kutanen Borreliose kommt Azithromycin aufgrund der Möglichkeit der QT-Zeit Verlängerung, nicht als Therapiealternative in Frage.

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Klinische Situation	Präferenz	Substanz	Dosierung	Dauer	Anpassun-gen	Kommentar
Lyme Karditis (hämo-dynamisch stabil)	Therapie der Wahl	Doxycyclin ODER	200 mg q24h p.o.	21 d	-	Für Jugendliche und Erwachsene ab 50 kg
		Amoxicillin	1 g  q8h p.o.	21 d	-
	Alternative	Ceftriaxon	2 g q24 h i.v.	21 d	-	-
Lyme Karditis (hämo-dynamisch instabil)	Therapie der Wahl	Ceftriaxon	2 g q24h i.v.	21 d	-	-

Post-Treatment-Lyme-Disease-Syndrome [2,3,5]

Bei fehlendem Nachweis einer (Re-)Infektion oder fehlender Kenntnis eines Therapieversagens soll keine weitere antibiotische Therapie angestrebt werden. Studien geben nicht nur keinen Hinweis auf einen Benefit hinsichtlich des outcomes für die Patienten, sondern sogar nachteilige Effekt [6], die in einer negativen Nutzen-Risiko-Bewertung für die antibiotische Therapie münden. Von einer antibiotischen Therapie wird daher abgeraten.

Eine Therapie der PTLDS sollte nach symptomorientierten Gesichtspunkten erfolgen und eine Differentialdiagnostik angestrebt werden.

QUELLEN:

[1] Hofmann H, et al. S2k-Leitlinie Kutane Lyme Borreliose, 2016

[2] Rauer S, Kastenbauer S. S3-Leitlinie Neuroborreliose, 2018

[3] Kullberg BJ, et al., Lyme borreliosis: diagnosis and treatment. BMJ, 2020. 369:m1041. doi: 10.1136/bmj.m1041.  

[4] Gaubitz M, et al., Empfehlungen der DGRh zur Therapie der Lyme-Borreliose, speziell des Erythema migrans sowie der Lyme-Arthritis, 2012

[5] NICE guideline 2018: Lyme disease

[6] Goodlet KJ, Fairman KA. Adverse Events Associated With Antibiotics and Intravenous Therapies for Post–Lyme Disease Syndrome in a Commercially Insured Sample. Clin Infect Dis, 2018; 67(10):1568-1574

Prophylaxe: Scheidhauer

Prävention von Zeckenstichen bzw. der Lyme-Borreliose:

Schutz vor Zeckenstichen bietet bedeckende Kleidung (Hosenbeine in die Socken stecken). Nach Aufenthalten im Freien sollte die Haut und insbesondere bei Kindern der behaarte Kopf untersucht werden. Weiterhin sollten Gelenkbeugen, interdigitale Lokalisationen, der Retroauriculärbereich und Glutealfalten abgesucht werden. Innerhalb von zwölf Stunden nach einem Zeckenstich kommt es nur selten zu einer Infektion, da die Borrelien eine gewisse Zeit benötigen, um aus dem Darm der Zecke in den Wirt zu gelangen. Eine minimale Zeit für eine Übertragung von Borrelien ist aber nicht definiert. In Tierversuchen lag die Übertragungsrate nach 18 – 24 Stunden zwischen 0 – 50 Prozent.  Je schneller somit die Zecke entfernt wird, umso niedriger ist das Risiko, an Borreliose zu erkranken.

Die Zeckensuche sollte auch Haustiere mit einschliessen.

Repellentien (z. B. DEET, Icaridin, EBAAP) zeigen eine Wirkung, allerdings ist die Schutzzeit dieser Mittel im Vergleich zum Mückenschutz deutlich kürzer.

Wer sich häufig im Freien aufhält, kann auch die Imprägnierung der Kleidung mit einem Insektizid (Langzeit-Pyrethroide) in Betracht ziehen.

Zecken, die z.B. von Haustieren abfallen, können durchaus eine gewisse Zeit (ein bis zwei Wochen) in der Wohnung überleben und sich einen neuen Wirt suchen.

Eine Impfung steht nicht zur Verfügung. Zur Zeckenentfernung existieren Pinzetten bzw. Zeckenkarten. Nach Zeckenentfernung wird die Nachbeobachtung der Einstichstelle für sechs Wochen empfohlen.

Eine medikamentöse orale Prophylaxe wird nicht empfohlen. Die lokale Anwendung von Azithromycin z.B. in Pflasterform wird kontrovers diskutiert.

Literatur:

Cook MJ. Lyme borreliosis: a review of data on transmission time after tick attachment.  Int J Gen Med. 2014 Dec 19;8:1-8

Rahlenbeck S, Fingerle V „Ixodes ricinus Wie man sich vor Zecken schützt“ Deutsches Ärzteblatt Jg. 111 Heft 25 A 1142- A 1143

AWMF Leitlinie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft AWMF-Register-Nr. 013/044 Klasse: S2k „Kutane Lyme Borreliose“ https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-044l_S2k_Kutane_Lyme_Borreliose_2016-05.pdf (letzter Zugriff: )

Nau R, Christen HJ, Eiffert H „Lyme Disease – Current State of Knowledge“ Dtsch Ärztebl Int 2009; 106(5): 72-82 (Diskussion: https://www.aerzteblatt.de/pdf.asp?id=65524)

	Auftreten nach Zeckenstich	Indikation für Serologie	zusätzliche Labortests	Klinik	Therapie
Erythema migrans	3-30 Tage (Median 7-10 Tage)	Serologie nicht indiziert (Nullserologie ggf einfrieren für später)	Keine (klinische Diagnose)	Randbetontes, nicht erhabenes Erythem mit mind. 5 cm Durchmesser zunhemende zentrifugale Ausbreitung sichtbare Zeckeeinstichstelle im Zentrum des Erythems	Doxycyclin 200 mg q24h p.o. für 10-14 d ODER Amoxicillin 1 g q8h p.o. für 14 d
Benignes Lymphozytom	2-10 Monate	Serologie indiziert (Sensitivität 80%)	ggf Hautbiopsie	livid-roter subkutaner Knoten oder Plaque Pseudolymphom, solitär, bevorzugt bei Kindern Lokalisation: Ohrläppchen, Mamillen oder Genitalbereich	Doxycyclin 200 mg q24h p.o. für 10-14 d ODER Amoxicillin 1 g q8h p.o. für 14 d
Acrodermatitis chronica atrophicans	6 Monate bis viele Jahre	Serologie indiziert   (Sensitivität 99%)	PCR aus der Hautbiopsie (Sensitivität 70-80%)	initial ödematös-infiltratives Stadium (rötlich) unbehandelt Übergang in atrophes Stadium (lividrot bis lehmbraun) Assoziation mit peripher Neuropathie in 50%	Doxycyclin 200 mg q24h p.o. für 30 d ODER Amoxicillin 1 g q8h p.o. für 30 d
Arthritis	3 - 6 Monate ( Spät disseminiertes Satdium)	Serologie indiziert(Sensitivität > 95%)	ggf. PCR aus Gelenspunktat, Synovialbiopsie	schubweise, häufig schmerzarme Mono / Oligoartritis der großen Gelenke v.a. des Kniegelenkes	Doxycyclin 200 mg q24h p.o. für 30 d ODER Amoxicillin 1 g q8h p.o. für 30 d
Karditis	Wochen bis Monate (früh disseminiertes Stadium)	Serologie Indiziert ggf. Kontrolle für Titeranstieg / Serokonversion (Sensitivität unklar)	ggf. PCR aus Biopsie (Sensitivität unklar)	Neu aufgetretener, tlw. wechselnder AV Block I.-III. Grades . Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen Reizleitungs- oder unspezifische Erregungsrückbildungsstörungen.	Doxycyclin 200 mg q24h p.o. für 21 d ODER Amoxicillin 1 g q8h p.o. für 21 d
Frühe Neuroborreliose	Wochen bis Monate	Serologie indiziert im Serum und Liquor, zu Beginn ggf im Serum noch negativ (Sensitivität 70-90%)	Liquorpunktion: typisch lymphozytäre Liquorpleozytose, positiver Reiber-Quotient ggf PCR (Sensitivität 30%)	Meningo-Radikuloneuritis (Spinal-/Hirnnerven II-XII) mit/ohne Fazialisparese, Kinder: meist Meningitis oder isoliert einseitige/beidseitige Fazialisparese	Doxycyclin 200 mg q24h p.o. für 14 d ODER Ceftriaxon 2 g q24 h i.v. für 14 d
Späte Neuroborreliose	Monate bis Jahre	Serologie indiziert im Serum/Liquor (Sensitivität 99-100%)	Liquorpunktion: typisch lymphozytäre Liquorpleozytose, Borellien-spezifischer AK-Index, PCR nicht indiziert (Sensitivität nur 10%)	Enzephalitis, Enzephalomyelitis, Meningoenzephalits, zerebrale Vaskultits, periphere Polyneuropathie	Ceftriaxon 2 g q24h i.v. für 14-21 d ODER Cefotaxim 2 g q8h i.v. für 14-21 d
Post-Lyme Syndrom					KEINE Therapie

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