DGI:Opportunistische Infektionen/CMV
CMV ist ein Virus aus der Familie der Herpesviridae. Die Primärinfektion erfolgt im Rahmen einer Schmierinfektion mit lebenslanger Viruspersistenz in Lymphknoten und Speicheldrüsenzellen. Eine Reaktivierung kann im Rahmen schwerer Immunsuppression (beispielhaft Chemotherapie, HIV, hämato-onkologische Systemerkrankungen) erfolgen mit führenden Manifestationen im Bereich: Auge, Darm, Leber, Lunge und ZNS.
- WEITERLEITUNG DGI:Opportunistische Infektionen/CMV/Klinisches Bild
- WEITERLEITUNG DGI:Opportunistische Infektionen/CMV/Diagnostik
Erreger
Es handelt sich um ein humanes Herpesvirus 5 aus der Gruppe der Beta-Herpesviren. Das Virus ist
speziesspezifisch, d. h. es tritt ausschließlich bei Primaten auf und es existiert nur ein Serotyp.
Therapie
Bei Immunkompetenten asymptomatische Patient:innen ist keine spezifische Therapie erforderlich.
Eine aktive CMV-Infektion führend bei Immunsuppression, kongenital infizierten Neugeborenen und Frühgeborenen wird primär mit Ganciclovir behandelt (s. Tablette für Dosierung). Im Falle einer Resistenz ist Foscarnet oder Cidofovir geraten.
Bedeutsam ist eine Erhaltungstherapie bei Immunsupprimierten mit Valganciclovir um Rezidive zu vermeiden. Darunter zeigen sich gehäuft ausgeprägtere Nebenwirkungen (Myelo- bzw. Nephrotoxizität).
Medikamentös ist keine Viruselimination zu erreichen, es handelt sich um eine Virusstatische Therapie. Aufgrund dessen ist es wichtig, falls möglich die systemischen Immunsuppression v. a. bei Stammzell-transplantierten Patient:innen zu reduzieren bzw. bei AIDS-Patient:innen die HIV-Therapie anzupassen oder falls Therapie-naiv eine entsprechende einzuleiten.
Kalkulierte Therapie
Das Therapiemonitoring bei Immunsuppression erfolgt mittels CMV-Viruslast Bestimmung einmal wöchentlich bzw. pp65 Virus Antigen Nachweis.
Im Falle eines klinischen Nichtansprechen oder einer anhaltenden CMV-Viruslast ist eine genotypische Resistenztestung zu veranlassen.
Erregerspezifische Therapie
| Klinische Situation | Präferenz | Substanz | Dosierung | Dauer | Anpassungen | Kommentar |
|---|---|---|---|---|---|---|
| HIV-Infektion (CD4 Zellzahl < 50/µl) |
Therapie der 1. Wahl | Ganciclovir | 2 x 5 mg/kg i.v. | 2 - 3 Wochen | Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ab <70ml/min Crea-Clearance | Stark alkalische Lösung (pH 11) daher zentraler Zugang geraten |
| Allergie /
Unverträglichkeit / Resistenz |
Foscarnet | 2 x 90 mg/kg i.v. | Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ab <70ml/min Crea-Clearance | Suppressionstherapie 1 x 900 mg p.o. | ||
| oder
Cidofovir |
1 x 5 mg/kg/Wo i.v. | |||||
| +
Probenicid nach Cidofovir |
1 x 2 g 3 h vor
1 x 1 g 2 h + 8 h |
|||||
| oder
Valganciclovir |
2 x 900 mg p.o. | 2 - 3 Wochen | ||||
| Allogene Stammzelltransplantation, Organtransplantation | Therapie der 1. Wahl | Ganciclovir | 2 x 5 mg/kg i.v. | 2 - 3 Wochen | ||
| Konnatal erworben, symptomatisch | Therapie der 1. Wahl | Ganciclovir3 | 2 x 6 mg/kgKG i.v. | über 6 Wochen | Off-label use | |
| Allergie /
Unverträglichkeit |
Valganciclovir | 2 x 16 mg/kgKG | Einnahme zu den Mahlzeiten |
-Cidofovir: Dosierungsschema vor Infusion Hydrierung mit NaCl 0,9 % 1 Liter, Probenecid peroral, ggf. additiv Novaminsulfonsäure und/ oder Antiemetikum, Konzeptionsschutz bei Männern und Frauen während der Therapie als auch darüber hinaus für 1-3 Monaten.
Überprüfung Medikamenteninteraktion mit Probenecid u. a. mit Beta-Lactam Antibiotika
Einleitungstherapie 1 x wöchentlich für 2 Wochen, Erhaltungstherapie1 x alle 2 Wochen
Prävention / Prophylaxe
Das wichtigste Reservoir von CMV sind Kleinkinder bis zum 3. Lebensjahr, die nach einer CMV-Infektion größere Virusmengen ausscheiden können. Darunter sind auch Kinder mit kongenitaler CMV-Infektion, die das Virus bis zum 8. Lebensjahr ausscheiden können. Das Virus kann in allen Körperflüssigkeiten enthalten sein, so in Tränenflüssigkeit, Speichel, Urin, Genitalsekret sowie Muttermilch und Blut.
Bei Kontakt seronegativer Schwangerer zu Kleinkindern ist für beruflich exponierte seronegative Schwangere mit engem Kontakt zu Kleinkindern (wie z.B. bei medizinischem Personal und bei Erzieherinnen) eine sorgfältige Händehygiene und eine Aufklärung der Schwangeren empfohlen.
Es sollten insbesondere bei nachfolgenden Kontakten hygienische Basismaßnahmen durchgeführt werden: Z.B. Windelwechsel, Waschen, Füttern, Tränen abwischen, Nase putzen und Kontakt mit Spielzeug, das in den Mund genommen wurde, Küssen unterlassen, kein gemeinsames Verwenden von Alltagsgegenständen wie Geschirr, Besteck, Zahnbürsten, Handtücher und Waschlappen.
Keine Isolation hingegen ist in Gemeinschaftseinrichtungen, Krankenhaus oder Schule CMV-ausscheidende Kinder notwendig. Empfohlen ist aber eine konsequente Basishygiene und Barrierepflege mit generellem Tragen von Handschuhen und Schutzkitteln (sogenannte Handschuh- und Kittelpflege) als Präventionsmaßnahme.
Nierentransplantatempfänger:innen (mit Ausnahme bei CMV-Seronegativität der Spender:innen und Empfänger:innen) sollte eine orale Chemoprophylaxe mit Ganciclovir oder Valganciclovir für mindestens drei Monate nach Transplantation und für sechs Wochen nach Behandlung mit einem T-Zell-depletierenden Antikörper verordnet werden.
Bei seronegativen Schwangeren ist eine postexpositionelle Gabe von CMV-Hyperimmunglobulinen individuell zu erwägen.
Monatliche Infusionen von Schwangeren mit einem Hyperimmunglobulin haben in einer randomisierten Studie die Übertragung von Zytomegalieviren (CMV) auf das Kind und dessen Schädigung nicht verhindern können. Die Studie, deren Ergebnisse im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, wurde wegen einer fehlenden Wirkung sogar vorzeitig abgebrochen.
Eine Letermovir (Prevymis®) dient zur Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung nach allogener Stammzelltransplantation. Die Standarddosis sind 480 mg bis zum 100. Tag nach Transplantation. Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin A wird die Dosis auf 240 mg pro Tag reduziert.
Basierend auf den bereits vor der Transplantation identifizierten Risikofaktoren und der CMV Risikostratifizierung sollte für alle Patient:innen die entsprechende Therapie ausgewählt werden. Es wird zwischen genereller CMV-Prophylaxe und einer präemptiven Therapie-Strategie unterschieden.
Die präemptive Therapie bedeutet eine engmaschige Quantifizierung der Viruslast, einmal pro Woche in den ersten 3-4 Monaten nach Transplantation. Eine antivirale Therapie wird erst bei einem Hinweis auf eine CMV-Replikation initiiert.
Patient:innen mit hohem Risiko (Spender:innen CMV pos./ Empfänger CMV negativ) wird zur Prophylaxe und präemptiven Therapie geraten.
| Parameter | Präemptive Strategie | Antivirale Prophylaxe |
|---|---|---|
| Indikation | CMV S+/E+ und CMV S-/E+/Herz, Leber, Niere und Pankreas);
CMV S+/ E- (Herz, Leber, Niere und Pankreas); zu erwägen, aber weniger bevorzugt wegen hoher Replikationsdynamik in Phasen hoher Anfangssuppression |
CMV S+/ E-
CMV S+/ E+ und CMV S-/ E+ (Herz, Leber, Niere und Pankreas) CMV S+/ E- und E+ (Lunge, Darm und gemischte Gewebe) |
| Monitoring | Sensitive Methoden für den Direktnachweis notwendig, Schwellenwerte in Abstimmung mit dem lokalen Zentrum definieren | Labormonitoring für Patient:innen unter Prophylaxe nicht empfohlen (nur bei klinischem Verdacht auf CMV-Vermehrung) |
| Implementierung | Strikte Adhärenz der Patient:innen, bei Hochrisikopatient:innen kann selten zwischen den wöchentlichen Testintervallen eine Durchbruchsinfektion auftreten | Einfach |
| Kosten | Geringe Kosten für antivirale Medikation, aber Monitoring-Kosten | Höhere Kosten für antivirale Medikation |
| Sicherheit | Antivirale Therapie nur für Patient:innen mit Reaktivierung, d. h. toxische Effekte seltener | Toxische Effekte häufiger, daher Abwägung erforderlich um unnötige Behandlungen zu vermeiden |
| Frühe CMV-Infektion | Häufig | Sehr selten |
| Späte CMV-Infektion | Selten | Häufig |
| Indirekte CMV-Effekte | Unbekannt | Werden reduziert |
| Andere Herpesviren | Verhindert nicht HSV-und VZV- Reaktivierung | Verhindert HSV-/ VZW-Reaktivierung |
| Andere opportunistische Infektionen | Unbekannt | Werden vermutlich reduziert |
| Resistenz | Kann selten auftreten (v. a. in der Hochrisikokonstellation, bei hoher Viruslast) | Kann auftreten, da Selektionsdruck ausgeübt wird |
| Überleben des Transplantats | Verbessert | Verbessert |
Weiterführende Literatur und Hilfestellungen
1 bei CMV-Retinitis ist die CMV-PCR im Blut häufig negativ
2 CMV-DNA-Lasten von über 1000 IU/ml sind mit einem erhöhtem Risiko für eine systemische CMV-Erkrankung assoziiert
3 Spiegelbestimmung: < 0.5 - 1 mg/ml> 7 - 9 mg/ml
Quellen
- Brodt, Hans Reinhardt: Stille Antibiotika Therapie, Klinik und Praxis der antiinfektiösen Behandlung. 2 Auflage.
- https://next.amboss.com/de/article/nf0752#Z33d59c26da10cb6030670c9557deb5e5
- Ärzteblatt DÄG Redaktion Deutsches. CMV: Hyperimmunglobulin kann Fetopathie in der Schwangerschaft nicht... Deutsches Ärzteblatt. Published September 8, 2021. Accessed November 7, 2021. https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/126064/CMV-Hyperimmunglobulin-kann-Fetopathie-in-der-Schwangerschaft-nicht-verhindern
- Fakhreddine AY, Frenette CT, Konijeti GG. A Practical Review of Cytomegalovirus in Gastroenterology and Hepatology. Gastroenterol Res Pract. 2019;2019:6156581. doi:10.1155/2019/6156581
- Melendez DP, Razonable RR. Letermovir and inhibitors of the terminase complex: a promising new class of investigational antiviral drugs against human cytomegalovirus. Infect Drug Resist. 2015;8:269-277. doi:10.2147/IDR.S79131
- Munro M, Yadavalli T, Fonteh C, Arfeen S, Lobo-Chan AM. Cytomegalovirus Retinitis in HIV and Non-HIV Individuals. Microorganisms. 2019;8(1):E55. doi:10.3390/microorganisms8010055
- 093-002l_S2k_Virusinfektionen-Organtransplantierte-alloge-Stammzell-Transplantierten-Diagnostik-Praevention-Therapie__2019-06.pdf. Accessed November 7, 2021. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/093-002l_S2k_Virusinfektionen-Organtransplantierte-alloge-Stammzell-Transplantierten-Diagnostik-Praevention-Therapie__2019-06.pdf
- 2019_Schmidt_Sester_CME_CMV.pdf. Accessed November 7, 2021. https://www.uniklinikum-saarland.de/fileadmin/UKS/Einrichtungen/Kliniken_und_Institute/Infektionsmedizin/Prof_Transplantation/Diagnostik/2019_Schmidt_Sester_CME_CMV.pdf
- A Trial of Hyperimmune Globulin to Prevent Congenital Cytomegalovirus Infection | NEJM. Accessed November 7, 2021. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1913569
- HIV2020-21-1.pdf. Accessed November 7, 2021. https://www.hivbuch.de/wp-content/uploads/2020/11/HIV2020-21-1.pdf
- letermovir-dgho-dag-kbt-stellungnahme-20180605.pdf. Accessed November 7, 2021. https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/fruehe-nutzenbewertung/copy_of_letermovir/letermovir-dgho-dag-kbt-stellungnahme-20180605.pdf
- RKI - RKI-Ratgeber - Zytomegalievirus-Infektion. Accessed November 7, 2021. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Zytomegalievirus.html;jsessionid=13FA88DA454E7CD74309C4050B66B0D2.internet082#doc4738494bodyText10