Erkrankung:Antibiotikatherapie bei Sepsis

Klinisches Bild*

Patienten mit Sepsis sind schwer krank: Sepsis ist ein infektiologischer Notfall!

Das Fortschreiten lokal begrenzter Infektionen hin zu einem systemischen Krankheitsbild wird unter dem Begriff Sepsis zusammengefasst. Dabei ist die Sepsis als lebensbedrohliche Organdysfunktion charakterisiert und wird pathophysiologisch durch eine dysregulierte immunologische Reaktion auf die Infektion unterhalten. Neben dem Sepsis-Konzept der Bakteriämie (u.a. Hugo Schottmüller 1913) hat auch das SIRS - Konzept (u.a. Bone 1991) weiterhin eine klinische Bedeutung.

Die Antibiotikatherapie ist nur ein Teil der Sepsis-Therapie: Im Vordergrung stehen Fokusidentifikation und Fokussanierung sowie die konsequente Anwendung des "1-Stunden-Bündel".

Klinische Situationen

Sepsis stellt das pathophysiologische Korrelat der schwersten Verlaufsform im Prinzip aller Infektionen dar. Am häufigsten sind Pneumonien, abdominelle Infektionen oder Harnwegsinfektionen Ursache der Sepsis. Dabei ist wichtig zu bemerken, dass das frühe Erkennen und das Aufhalten der Kaskade die Prognose deutlich verbessert. Vorherrschend ist das Organversagen, welches beim septischen Schock auch mit einem protrahierten Kreislaufversagen vergesellschaftet ist.

Definition Sepsis-3

- Sepsis: lebensbedrohliche Organdysfunktion aufgrund einer fehlregulierten Wirtsantwort bedingt durch eine Infektion - Organdysfunktion: akute Veränderung des SOFA-Scores ≥2 Punkte als Folge einer Infektion (bei Patienten ohne vorbekannte Organdysfunktion Ausgangs-SOFA-Score=0) - septischer Schock: Vasopressorengabe erforderlich, um bei persistierender Hypotonie einen MAD ≥65mmHg aufrechtzuerhalten und Serum-Laktat >2mmol/l trotz adäquater Volumensubstitution

Diagnostik

Diagnosekriterien

Um das Kontinuum von lokaler Infektion bis hin zum Septischen Schock abzubilden, könnte vereinfacht wie folgt eingeteilt werden:

1. Schwere Infektion: Infektionsverdacht + ≥ 2 SIRS-Kriterien
2. Sepsis: Infektionsverdacht + ≥ 2 Punkte SOFA Anstieg
3. Septischer Schock: Sepsis + Vasopressorbedarf (um MAP >65 mm Hg zu halten) und Serum-Laktat > 2 mmol/l (trotz adäquater Volumensubstitution)

Bei unbekanntem SOFA-Score soll ein Ausgangs-SOFA von 0 Punkten angenommen werden.

SOFA-Score (Sequential Organ Failure Assessment)
Beim Vorliegen von  mind. 2 Kriterien ist eine Sepsis wahrscheinlich!
Organsystem	Paramater	1	2	3	4
Atmung	PaO2/FiO2	< 400 mm Hg	<  300 mm Hg	< 200mm Hg, maschinelle Beamtung	< 100 mm Hg, maschinelle Beatmung
Nervensysten	GlasgowComa Scale(GCS)	13-14	10-12	6-9	< 6
Herz-Kreislauf-System	Katecholamine (µg/kg/min)	MAP < 70 mm Hg	Dobutamin (beliebige Dosis) oder Dopamin ≤5	Noradrenalin ≤ 0,1 oder Dopamin >5 oder Adrenalin ≤ 0,1	Noradrenalin > 0,1 oder Dopamin > 15 oder Adrenalin > 0,1
Leber	Bilirubin	1,2 - 1,9 mg/dl μmol/l]	2,0–5,9mg/dl [33–101μmol/l]	6,0–11,9 mg/dl [102–204 μmol/l]	> 12,0 mg/dl [ > 204 μmol/l]
Gerinnung	Thrombozyten (Gpt /l)	< 150	<100	<50	< 20
Niere	Kreatinin	1,2–1,9 mg/dl [110–17 0 μmol/l]	2,0-3,4 mg/dl [171-299 μmol/l]	3,5-4,9 mg/dl [300-440 μmol/l] (oder Urin < 500ml/d)	> 5,0 mg/dl [>440 μmol/l] (oder Urin < 200 ml/d)

Sepsisdiagnose der Intensivstation: qSOFA

Als vereinfachtes Screening-Instrument außerhalb von Intensivstationen kann der qSOFA genutzt werden, er gilt als positiv wenn mind. 2 Kriterien zutreffen.

qSOFA (quickSOFA)
- Atemfrequenz ≥ 22/min - verändertes Bewusstsein (GCS<15) - systolischer Blutdruck ≤ 100 mm Hg

Ein qSOFA ≥ 2 Punkte ist prognostisch ungünstig und sollte in jedem Falle eine erweiterte Überwachung nach sich ziehen, sowie die Diagnostik und Therapie der Sepsis beschleunigen.

Flussschema

{{#mermaid: graph TD; A[Dokumentierte oder suspekte Infektion]-->B{"qSOFA≥2"} C(Reevaluation)-->B B-->|ja|D(Organdysfunktion?) B-->|nein|E(weiterhin V.a. Sepsis) E-->|ja|C D-->|ja|F[SOFA Score >2] F-->|ja|G[Sepsis] F-->|nein|E G-->H(Trotz adäquater Flüssigkeitsgabe:
1. Vasopressor notwendig
um MAD>65mmHG
und
2. Laktat>2mmol/L) H-->|nein|G H-->|ja|T[septischer Schock] J["qSOFA:
1. Atemfrequenz >22/min
2. Eingeschränkter
mentaler Status (GC5<15)
3. Systolischer RR ≤ 100mmHG"] style T fill:#f33 style G fill:#f70 }}

Diagnostische Schritte

Mikrobiologische Diagnostik
Basisdiagnostik - mindestens 2 (besser 3) Blutkulturpaare (siehe Handlungsempfehlung Blutkultur-Dianostik) - ohne Vorhandensein zentraler Gefäßzugänge: mind. 2 Blutkulturpaare (besser 3) perkutan von unterschiedlichen Entnahmestellen - bei Vorhandensein zentraler Gefäßzugänge: mind. 1 Blutkulturpaar (besser 2) perkutan (oder via neu platziertem i.v.-Zugang) und zusätzlich je 1 Blutkulturpaar von jedem seit >48 h in situ befindlichen, zentralen Gefäßzugang (ZVK, Port, Vorhofkatheter, art. Katheter)
Fokus Atemwege - respiratorische Sekrete (Tracheobronchialsekret oder BAL, wenn diese klinisch indiziert ist, [Sputum]) auf Erreger+Resistenz - Legionellen-Antigentest (aus Urin) - während Influenza-Saison bzw. bei Reiseanamnese: Influenza-Diagnostik (Molekularbiologische Testung, AG-Schnelltest nicht empfohlen) aus Nasopharynx-Abstrich oder respiratorischem Sekret, ggf. ergänzt um saisonale spezifische Diagnostik (z.B. COVID-19) - Pleurapunktat auf Erreger + Resistenz in sterilem Gefäß und in Blutkulturflaschen
Fokus Harntrakt - Urin-Status - Urinkultur auf Erreger + Resistenz

Zusätzliche Mikrobiologische Diagnostik

Allgemein - Intravasale Katheterspitzen (Ausrolltechnik) nur bei Infektionsverdacht und gleichzeitiger Einsendung von Blutkulturen (möglichst zentral und peripher gleichzeitig entnommen: Differential Time to Positivity) - grundsätzlich sind Gewebeproben und/oder Punktate zu bevorzugen, da die diagnostische Validität von Abstrichen zu gering ist Fokus Gefäßkatheter (ZVK, Port, Vorhofkatheter etc.) Katheter nach Desinfektion ziehen/operativ entfernen Fokus Wunde/Naht/Abszess Wunde/ Naht öffnen und Material (Gewebe> Punktat> Abstrich) auf Erreger + Resistenz (Abszess-)Punktat auf Erreger + Resistenz in sterilem Gefäß und in Blutkulturflaschen Fokus Gelenke Gelenkpunktat auf Erreger + Resistenz in sterilem Gefäß und in Blutkulturflaschen, außerdem Bestimmung/Differenzierung Zellzahl im Labor Fokus Abdomen (Galle, Darm) Aszitespunktat auf Erreger + Resistenz in sterilem Gefäß und in Blutkulturflaschen DD: schwere C. difficile-Infektion → Stuhlprobe zur Clostridioides-Diagnostik unter Berücksichtigung einer optimalen Transportzeit zum Labor (max. 2 h wegen hitzelabilem Toxin) einsenden, Toxin und E+R Fokus ZNS V.a. auf Meningitis: Liquorpunktion (Erreger+Resistenz und HSV-PCR)

Beispiele für Differentialdiagnosen

Jede Form von systemischer Reaktion des Körpers, ohne dass eine Infektion vorliegt, die mit einer Organdysfunktion einher geht. Beispiele hierfür sind ödematöse Pankreatitis, schweres Trauma, Toxic-Shock-Syndrom, Verbrennungen oder postoperative systemische Inflammationsreaktion.

Die hämophagozytische Lymphohistiozytose, kurz HLH, ist eine lebensbedrohliche Funktionsstörung des Immunsystems, die mit Hyperinflammation, Zytokinsturm und unkontrollierter Aktivierung von Lymphozyten und Makrophagen einhergeht. Zur Diagnostik dient hier eine Ferritinbestimmung während eines septischen Schocks bei Erstdiagnose und dann alle 7 Tage und ist bedeutsam, da als therapeutische Konsequenz eine Immunsuppression erfolgen muss.

Erreger*

Die Erreger der Sepsis sind vor allem abhängig vom Fokus, die häufigsten Erreger des jeweiligen Fokus sind auf den entsprechenden Seiten zu finden.Typische bakteriellen Erreger der Sepsis sind nachfolgend angegeben, wobei regionale Unterschiede sowie die Reiseanamnese relevante Faktoren sind:

•     Streptococcus pneumoniae

•     Haemophilus influenzae

•     Staphylococcus aureus

•     Escherichia coli

•     Enterokokken

•     Nonfermenter

•     Neisseria meningitidis

Fokus	häufige Erreger
Unbekannt - ambulant erworben	S. aureus, Streptokokken, E. coli, Enterokokken, Klebsiella spp., Pseudomonas spp.
Unbekannt - nosokomial erworben	S. aureus, E. coli, andere Enterobacteriaceae, Enterokokken, Pseudomonas aeruginosa
Atemwege - ambulant erworben sCAP	Pneumokokken, H. influenzae, S. aureus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa3)
Atemwege - nosokomial erworben	S. aureus, E. coli, andere Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa3), Anaerobier
Harnwege	E. coli, Proteus mirabilis, Enterokokken, Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa, Staphylokokken
Abdominelle Infektionen, gynäkologische Organe	E. coli/ andere Enterobacteriaceae, Enterokokken, Anaerobier. Pseudomonas aeruginosa
Haut- /Weichgewebe nekrotisierende Fasziitis Fourniersche Gangrän	A-Streptokokken, S. aureus Mischinfektionen (zusätzlich mit Non-A-Streptokokken, Anaerobier, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa)

Jedoch kann eine Sepsis auch durch saisonale Influenza/Grippe-Viren, Dengue-Viren und andere Erreger, wie Vogel- und Schweinegrippeviren, Coronaviren und in jüngster Zeit Ebola- und Gelbfieber-Viren bedingt sein.

Therapie

Kausale Therapie

Sepsis Patienten sollten innerhalb einer Stunde nach Stellen der Verdachtsdiagnose Sepsis einer kausalen Therapie zugeführt werden:

1. Sanierung von Infektionsherden (operative Sanierung; endoskopische oder radiologisch gesteuerte Einlage von Spüldrainagen; Wechsel intravenöser Katheter durch Neupunktion, insbesondere bei einer Liegedauer >48h; ggf. Entfernung von Tenckhoff-Kaathetern, Ports, o.ä)
2. Erregerspezifische, resistenzgerechte oder kalkulierte Antibiotikatherapie

Adaptierte "Bundles" der Surviving Sepsis Campaign für Sepsis und septischen Schock

Unter der Zielsetzung, die Letalität der schweren Sepsis um 25% zu reduzieren, hat die Surviving Sepsis Campaign (SSC) mehrfach sogenannte "Bundles" entwickelt. Darunter versteht man Gruppen von evidenzbasierten Interventionen, deren gemeinsame Anwendung das Outcome stärker verbessert, als die Anwendung der einzelnen Interventionen alleine. Das "Hour-1-Bundle" beinhaltet Ziele, die möglichst innerhalb der ersten Stunde nach Diagnose Sepsis erreicht sein sollten. Dabei wurde zuletzt das 3-Stunden-Bundle und das 6-Stunden- Bundle der Surviving Sepsis Campaign zu einem Maßnahmenpaket zusammengefasst.

Zusammenfassung "1-Stunden-Bündel"

1. Lactat bestimmen
2. Entnahme von Blutkulturdiagnostik möglichst vor Gabe der Antibiotika Blutkulturentnahme vor Beginn der Antibiotikatherapie bzw. vor Umstellung der Antibiotikatherapie (siehe auch ABx Programm: Blutkulturen müssen nach adäquater Hautdesinfektion über > 1 min steril entnommen werden. Die Wahrscheinlichkeit der Isolierung eines im Blut vorhandenen Erregers steigt mit der Menge des untersuchten Blutes. Deshalb möglichst an unterschiedlichen Stellen 2 Serien/Blutkultursets (Serie =1 aerobe + 1 anaerobe Flasche) in kurzem zeitlichen Abstand aus unterschiedlichen peripheren Venenpunktionen für die Kultivierung entnehmen. Pro Flasche 8 - 10ml Blut einsetzen. Bei Kulturen aus bereits liegenden Kathetern bestehen sehr hohe Kontaminationsraten. Nur bei frisch gelegtem ZVK ist die Entnahme einer Kultur über diesen Zugang sinnvoll. Bei Verdacht auf katheter-assoziierte Sepsis 1. Entnahme aus dem Katheter, 2. Entnahme aus peripherer Vene! Entnahmezeit notieren und dem Labor mitteilen, damit die Differenzzeit zwischen den Entnahmezeiten berechnet werden können! Flaschen sollten nicht belüftet werden.)
3. Applikation von Breitspektrum-Antibiotika (Erregerspezifische, resistenzgerechte oder kalkulierte Antibiotikatherapie)
4. Volumengabe: Applikation von 30 ml/kg kristalloider Infusionslösungen bei Hypotension oder erhöhtem Lactatspiegel ≥4 mmol/l. Zur Volumentherapie sollten nach aktuelle Nutzen-/Risikoanalysen aufgrund erhöhter Mortalität und Nierenschädigung keine Kolloidlösungen mehr verwendet werden (z.B. HAES 130/0,4 6%). Die Gabe von Humanalbumin sollte nur nach strenger individueller Indikationsstellung erfolgen, sie kann bei septischem Schock diskutiert werden.
5. Vasopressoren: Applikation von Vasopressoren (Noradrenalin, ggf. Vasopressin bei hohen Katecholamindosierungen), wenn die Hypotension während oder nach der Gabe der Kristalloide weiterbesteht, um einen mittleren arteriellen Druck von (MAP) ≥65 mm Hg zu erzielen

Antibiotika- Therapiegrundsätze Sepsis

Die Behandlung von Patienten mit Sepsis orientiert sich primär an den Empfehlungen bei den entsprechenden Erkrankungsbildern. Dennoch bestehen bei der Sepsis einige Besonderheiten, die nachfolgend aufgeführt sind. Die Studienlage zeigt jedoch klar, dass Patienten mit septischem Schock oder kritisch kranke Patienten im Sinne des 1-Stunden-Bündel aggressiver behandelt werden sollten.

- Die Identifizierung des Sepsisfokus und dessen schnellstmögliche (innerhalb 6-12 Stunden nach Diagnosestellung) Sanierung (möglichst invasiv/chirurgisch oder interventionell-radiologisch) sollte immer angestrebt werden! - unverzügliche Entfernung allter intravaskulärer Zugänge, die als Fokus für die Sepsis in Betracht kommen - kalkulierte, inital intravenöse Antibiotikatherapie - innerhalb 1 (septischer Schock) bis max. 3 Stunden nach Diagnosestellung Sepsis: Fokus v.a. auf Vermeidung einer Verzögerung zwischen Zeitpunkt der ärztlichen Entscheidung und Verabreichung des Antibiotikums - Berücksichtigung antibiotischer Vorbehandlungen in den letzten 3 Monaten sowie MRE- Kolonisation/ - Vorinfektionen/ -Kontakt und lokale MRE-Epidemiologie - initiale Antibiotikatherapie: "Hit hard and early": Häufig wird eine Kombinationstherapie notwendig sein, um das relevante Erregerspektrum zu erreichen. Für Empfehlungen zur initialen, empirischen Kombinationstherapie liegen Konsensempfehlungen vor (z.B. S2K Leitlinie Sepis 2018) und bleibt intensiv diskutiert. Relevant ist das Erfassen des kausalen Erregers besonders im septischen Schock und gleichzeitig die Vermeidung einer antibiotischen Übertherapie! - Re-Evaluation der Antibiotikatherapie 48-72 h nach Beginn und dann alle 48 h
- Deeskalation: nach Erhalt mikrobiologischer Befunde möglichst frühe Umstellung auf eine gezielte Schmalspektrum- Therapie Deeskalation nach klinischer Besserung sowie unter Monitoring von z.B. Procalcitonin im Verlauf (optimal unter Nutzung eines PCT-Algorithmus; Stopp bei >80%igem PCT-Abfall gegenüber dem am höchsten gemessenen Wert bzw. bei einem Wert ≤0,25 ng/l) initiale Kombinationstherapie 3-5 Tagen auf eine ß-Laktam-Monotherapie reduzieren auch ohne Erregernachweis - Applikationsform: prolongierte Gabe (=Infusionsdauer: 3-4h/Dosis) von ß-Laktam-Antibiotika nach Bolus. Bei Verfügbarkeit eines TDM ist eine kontinuierliche Gabe der ß-Laktam-Antibiotika (ebenfalls nach einer initialen Standarddosis als Bolus) möglich - Therapiebeendigung in der Regel nach 7 (-10) Tagen wirksamer Therapie Ausnahmen bei Indikationen für verlängerte Antibiotikatherapien: persistierender Infektion (z.B. fehlende chirurgische Fokuskontrolle) tiefer Fokus wie z.B. Endokarditis, Meningitis, Hirnabzess, Spondylodiszitis oder Osteomyelitis S.aureus-Bakteriämien (i.v.-Therapie 14d bis zu 28d!, s. SOP S. Aureus-Bakteriämie), Infektionen durch Listerien, Borrelien, Pneumocystis, Tropheryma whippeli, Actinomyzeten, Mykobakterien Pat. mit verzögertem Therapieansprechen Pat. mit invasien Pilzinfektionen (s. SOP Systemische antimykotische Prophylaxe und Therapie) Pat. mit bestimmten Virusinfektionen Pat. mit Immundefizienz wie beispielsweise Neutropenie

Kalkulierte Initialtherapie bei unbekanntem Erreger

Fokus	häufige Erreger	Beispiel Therapie-Empfehlung Sepsis	MRGN Risiko (LINK) oder Septischer Schock ggf. noch MRSA Risiko
Unbekannt - ambulant erworben	S. aureus, Streptokokken, E.coli, Enterokokken, Klebsiella spp., Pseudomonas spp.	Piperacillin/ Tazibactam	Cefotaxim/ Ceftriaxon + Ciprofloxacin Meropenem bei MRSA Risiko: Vancomycin oder Linezolid
Unbekannt - nosokomial erworben	S. aureus, E.coli, andere Enterobacteriaceae, Enterokokken, Pseudomonas aeruginosa	Piperacillin/ Tazobactam (wenn keine AB-Vortherapie, kein MRE-Risiko) oder Meropenem + Vancomycin	Meropenem + Ciprofloxacin Meropenem + Tobramycin Piperazillin/ Tazobactam + Ciprofloxacin Pipperazillin/ Tazobactam + Tobramycin Vancomycin oder Linezolid
Atemwege - ambulant erworben sCAP	Pneumokokken, H. influenzae, S. aureus, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa3)	- Piperacillin/ Tazobactam - Ceftriaxon - Cefotaxim jeweils + Azithroycon (<drei Tage empirisch bis atypische Erreger ausgeschlossen)	Die Wahrscheinlichkeit für MRGN in dieser Patientenpopulation ist sehr gering. In Einzelfällen, wie z.B. multi-morbide Patienten mit Tracheostoma und vorbekannter MRGN-Kolonisation, sollten 4MRGN ggf. kalkuliert entsprechend des letzten Resistogrammes mit erfasst werden. Moxifloxacin, Levofloxacin (Monotherapie nicht bei septischem Schock) https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020-020l_S3_ambulant_erworbene_Pneumonie_Behandlung_Praevention_2016-02-2.pdf (S3 LL 2016 Pneumonie) Bei MRSA Trägerstatus: Vancomycin oder Linezolid
Atemwege - nosokomial erworben	S. aureus, E. coli, andere Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa3), Anaerobier	Piperacillin/ Tazobactam (+ Ciprofloxacin3) oder Meropenem (+Ciprofloxacin3) + Vancomycin	Meropenem + Aminoglykosid [Tobramycin, Amikacin] Ceftazidim* + Aminoglykosid [Tobramycin, Amikacin] Piperacillin/ Tazobactam + Aminoglykosid [Tobramycin, Amikacin] Carbapenem [Meropenem, Imipenem] + Fluorchinolon [Ciprofloxacin, Levofloxacin] Piperacillin/ Tazobactam + Fluorchinolon [Ciprofloxacin, Levofloxacin] + Vancomycin oder Linezolid
Harnwege	E. coli, Proteus mirabilis, Enterokokken, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylokokken	Piperacillin/ Tazobactam oder Meropenem	Meropenem (unter Beachtung von Vortherapien Pseudomonaswirksames ß- Lactam) + Vancomycin oder Linezolid
Abdominelle Infektionen, gynäkologische Organe	E. coli/ andere Enterobacteriaceae, Enterokokken, Anaerobier. Pseudomonas aeruginosa	Piperacillin/ Tazobactam oder Meropenem	Meropenem + Vancomycin
Haut-/Weich- gewebe	A- Streptokokken, S. aureus	Piperacillin/ Tazobactam + Clindamycin	Rufbereitschaft Mikrobiologie bei z.B. V.a. Gasbrand!
nekrotisirende Fasziitis Fourniersche Gangrän	Mischinfektionen (zusätzlich mit Non- A- Streptokokken, Anaerobier, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa)	Meropenem + Clindmycin	Weichgewebsinfektionen Typ I und II sowie bei Fournierscher Gangrän - Piperacillin/ Tazobactam - Meropenem + Penicillin G (bis zum Ausschluss von Clostridien) (Bei Penicillinallergie alternativ anstelle Penicillin G bei Clostridien: Ceftriaxon oder Erythromycin)
Gefäßkatheter (ZVK, Port, Dialysekatheter)	koag. -neg. Staphylokokken, S. aureus, gramnegative Stäbchen, Candida spp., Corynebakterien, Propionibakterien	Piperacillin/ Tazobactam + Vancomycin oder Meropenem + Vancomycin	- Vancomycin + Meropenem - Vancomycin + Ceftazidim

¹⁾Risiko für MRE:

1. schwere strukturelle chronische Lungenerkrankungen (schwere COPD, Bronchiektasen, Mukoviszidose) mit Antibiotikavortherapie oder vorausgegangener Hospitalisierung jeweils in den letzten drei Monaten
2. bekannte Kolonisation (P. aeruginosa, MRSA, MRGN)
3. PatientInnen aus Langzeitpflegebereichen, chronische Dialyse, Tracheostomaversorgte, offene Wunden
4. vorhergehende Hospitalisation
5. vorhergehende antibiotische Therapie (in Abhängigkeit von Spektrum, Dauer und Dosierung)

Empirische antimykotische Therapie

Candida - Infektionen sind ätiologisch relevant bei Patienten mit Sepsis und im septischen Schock. Bei intraabdominalem Nachweis aus Histologie oder Mikrobiologie bzw. bei Candidämie antimykotische Therapie beginnen. Bei Nichtansprechen der antibiotischen Therapie innerhalb von 24- 48h ist die zusätzlich antimykotische Therapie z.B. mit Echinocandinen empfohlen.

{{#mermaid: graph TD A(OP für komplizierte
intraabdominelle Infektion
-> sekundäre Peritonitis oder
Abzess)-->B(Anastomaseninsuffizienzen/
Chirurgisch nicht beherrschte
Peritonitis) A-->C(Peritonitis wegen
Perforation > 12 h o GI-Trakt
Perforation > 24 h u GI-Trakt) B-->|ja|D(Kalkulierte antifungale Therapie mit Echinocandin infiziert) C-->|ja|E(Candida in Kultur oder
Direktpräparat/Biopsie oder) E-->|ja|F(Schwere Sepsis
oder Schock) E-->|ja|G(Keine schwere
Sepsis oder Schock) F-->|ja|D G-->|ja|H(Immunkompromittierte
Patienten) H-->|ja|D C-->I(nein) E-->J(nein) H-->K(nein) I-->J J-->K K-->L(Invasive Pilzinfektion
eher unwahrscheinlich,
keine kalkulierte
antifungale Therapie) }}

nach ESCMID/IDSA/de Waele

Spezielle Entitäten: MRE - Kalkulierte Antibiotikatherapie - multiresistente Erreger (MRE) bekannt oder wahrscheinlich¹⁾

Erreger	Therapieerweiterung empfohlen mit	Dosierung2)	Bemerkung3)
MRSA	+ Vancomycin oder + Linezolid	(2 x 1 g/d)4) 2 x 600 mg/d	nach Initialbolus weiter mit Vancomycin 30 mg/kg KG/24 h5) als kontinuierliche Infusion bei pulmonalen Fokus
VRE	+ Linezolid	2 x 600 mg/d
Enterobakterien (ESBL, 3MRGN)8)	Meropenem	3 x 2 g/d	nach Initialbolus weiter mit Meropenem 6 g/24h als kontinuierliche Infusion
Enterobakterien 4MRGN8) oder Acinetobacter spp. 4MRGN8)	+ Colistin + Tigecyclin	1. Dosis 9 Mio IE dann 2x 4,5 Mio IE/d6) 1. Dosis 100 mg, weiter mit 2 x 50 mg/d	nur nach individuellem Antibiogramm Bei Auftreten Rücksprache mit ABS-Team und/oder Mikrobiologen
Pseudomonas aerug. 3+4MRGN7)	+ Colistin + Meropenem	1. Dosis 9 Mio IE dann 2x 4,5 Mio IE/d6)

¹⁾Risiko für MRE:

1. schwere strukturelle chronische Lungenerkrankungen (schwere COPD, Bronchiektasen, Mukoviszidose) mit Antibiotikavortherapie oder vorausgegangener Hospitalisierung jeweils in den letzten drei Monaten
2. bekannte Kolonisation (P. aeruginosa, MRSA, MRGN)
3. PatientInnen aus Langzeitpflegebereichen, chronische Dialyse, Tracheostomaversorgte, offene Wunden
4. vorhergehende Hospitalisation
5. vorhergehende antibiotische Therapie (in Abhängigkeit von Spektrum, Dauer und Dosierung)

²⁾ Dosierungsangaben für erwachsene Patienten mit normaler bis kompensierter Nierenfunktion (GFR > 50 ml/min)

³⁾ Bei Sepsis/ septischer Schock sollte eine prolongierte Gabe (=Infusionsdauer: 3-4h/Dosis) der ß-Laktam-Antibiotika nach einer initialen Standardosis (Bolus) angestrebt werden. Bei Verfügbarkeit eines TDM ist eine kontinuierliche Gabe der ß-Laktam-Antibiotika (ebenfalls nach einer initalen Standarddosis (Bolus)) möglich.

->typisches TDM Ziel steady state Piperacillin/Tazobactam: 32-64 mg/l

->typisches TDM Ziel steady state Meropenem: 8-16 mg/l

⁴⁾ IIV: nur in Ausnahmefällen! TDM Vancomycin intermittierende Gabe (Infusionsdauer: mind. 1 h/Gabe, um Red-Man-Syndrom zu vermeiden): -> Ziel-Talspiegel 15-20 mg/l

⁵⁾ Initialbolus Vancomycin: 15 mg/kgKG

->Tdm Vancomycin kontinuerliche Gabe: Ziel-Spiegel steady state 25-30 mg/l

⁶⁾ Die optimale Dosierung von Colistin wird kontrover diskutiert, aktuelle Empfehlungen sollten beachtet werden (https://accpjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/phar.2209)

⁷⁾ Piperacillin/Tazobactam bei MRGN: ggf. wirksam bei Urosepsis, bei MHK < 4 mg/l (v.a. intraabdominelle Infektionen)

Spezielle Entitäten: gezielte Antibiotikatherapie nach Erregernachweis^1.1)

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Erreger	Therapieempfehlung2)/ Alternativen nachgeordnet			Kombinationspartner
S.aureus MSSA	Flucloxacillin (6 x 2g/d)		ggf. 12 g/24 h kontinuierlich nach Bolus, TDM!	bei Vorhandensein nicht infizierter (sicherer Ausschluss!) oder nicht entfernbarer Fremd­materialien (z.B. intrakardiale Devices/Herz­klappen, Endoprothesen, Osteosynthesen, implantierte Pumpen, …): + Rifampicin (2 x 450 mg/d)3) oder Fosfomycin (3 x 5 g/d)
	Cefazolin (3 x 2 g/d)
S.aureus MRSA koagulase-negative Staphylok.	Vancomycin (2 x 1 g/d)4)		ggf. 30 mg/kg KG/24 h kontinuierlich nach Bolus5)	bei Vorhandensein nicht infizierter (sicherer Ausschluss!) oder nicht entfernbarer Fremd­materialien (z.B. intrakardiale Devices/Herz­klappen, Endoprothesen, Osteosynthesen, implantierte Pumpen, …): + Rifampicin (2 x 450 mg/d)3) oder Fosfomycin (3 x 5 g/d)
	Daptomycin 1 x 10 mg/kg KG/d			bei Vorhandensein nicht infizierter (sicherer Ausschluss!) oder nicht entfernbarer Fremd­materialien (z.B. intrakardiale Devices/Herz­klappen, Endoprothesen, Osteosynthesen, implantierte Pumpen, …): + Rifampicin (2 x 450 mg/d)3) oder Fosfomycin (3 x 5 g/d)
	Linezolid (2 x 600 mg/d)			Cave: KEINE Kombination mit Rifampicin!hierunter beschleunigter Abbau und somit eventueller Wirkverlust von Linezolid möglich (Ausnahme: Verfügbarkeit von TDM für Linezolid zur Therapiesteuerung)
S.aureus-Bakteriämie	Therapie wie oben angeführt über mind. 14 d (nach 1. neg. Folgeblutkultur) , bei komplizierter S.aureus-Bakteriämie mind. 28 d (s. SOP S.aureus-Bakteriämie)
A-Streptokokken	Penicillin G (4-6-8 x 5 Mio IE/d)			+ Clindamycin (4 x 600 mg/d)
	Cefazolin (3 x 2 g/d) - bei Penicillin-Allergie
Erreger	Therapieempfehlung2)/ Alternativen nachgeordnet			Kombinationspartner
Pneumokokken	Penicillin G (4-6-8 x 5 Mio IE/d)			+ Azithromycin (1 x 500mg/d) – für 3 Tage und nur bei pulmonalen Fokus
	Ceftriaxon (2 x 2 g/d) - bei Penicillin-Allergie oder Penicillin-Resistenz
Enterococcus faecalis	Ampicillin (4 x 3 g/d)
	Vancomycin (2 x 1g/d)4) - bei Penicillin-Allergie		ggf. 30 mg/kg KG/24 h kontinuierlich nach Bolus5)	+ ggf. Gentamicin (5 - 10 mg/kg/d)6) - bei Ausschluss einer High-Level-Resistenz
Enterococcus faecium	Vancomycin (2 x 1 g/d)4)		ggf. 30 mg/kg KG/24 h kontinuierlich nach Bolus5)	+ ggf. Gentamicin (5 - 10 mg/kg/d)6) - bei Ausschluss einer High-Level-Resistenz
	Daptomycin 1 x 10 mg/kg KG/d
	Linezolid (2 x 600 mg/d)
E. coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis	Ampicillin/Sulbactam (4 x 3 g/d)			3 MRGN, 4 MRGN: nur nach individuellem Antibiogramm
	Ceftriaxon (1 x 2 g/d)
	Ciprofloxacin (3 x 400 mg/d)
Citrobacter, Enterobacter, Serratia	Meropenem (3 x 1-2g/d)	ggf. nach Initialbolus weiter mit Meropenem 6 g/24h als kontinuierliche Infusion
	Ciprofloxacin (3 x 400 mg/d)
Pseudomonas aeruginosa	Ceftazidim (3 x 2 g/d)	ggf. nach Initialbolus weiter mit 6 g/24 h kontinuierlich		ggf. + Ciprofloxacin (3 x 400 mg/d) oder + Fosfomycin (3 x 5 g ) 3 MRGN, 4 MRGN: nur nach individuellem Antibiogramm
	Meropenem ( 3x 1-2g/d)	ggf. nach Initialbolus weiter mit Meropenem 6 g/24h als kontinuierliche Infusion
Acinetobacter spp.	Meropenem ( 3x 1-2g/d)	ggf. nach Initialbolus weiter mit Meropenem 6 g/24h als kontinuierliche Infusion		ggf. + Ciprofloxacin (3 x 400 mg/d) 3 MRGN, 4 MRGN: nur nach individuellem Antibiogramm
Stenotrophomonas maltophilia	Cotrimoxazol (2-3 x 960 mg/d)			ggf. + Levofloxacin (2 x 500 mg/d)

Erreger	Therapieempfehlung2.1)/ Alternativen nachgeordnet			Kombinationspartner
S.aureus MSSA	Flucloxacillin (6 x 2g/d)		ggf. 12 g/24 h kontinuierlich nach Bolus, TDM!
	Cefazolin (3 x 2 g/d)			bei Vorhandensein nicht infizierter (sicherer Ausschluss!) oder nicht entfernbarer Fremd­materialien (z.B. intrakardiale Devices/Herz­klappen, Endoprothesen, Osteosynthesen, implantierte Pumpen, …): + Rifampicin (2 x 450 mg/d)3.1) oder Fosfomycin (3 x 5 g/d)
	Vancomycin (2 x 1 g/d)4)		ggf. 30 mg/kg KG/24 h kontinuierlich nach Bolus5.1)	bei Vorhandensein nicht infizierter (sicherer Ausschluss!) oder nicht entfernbarer Fremd­materialien (z.B. intrakardiale Devices/Herz­klappen, Endoprothesen, Osteosynthesen, implantierte Pumpen, …): + Rifampicin (2 x 450 mg/d)3.1) oder Fosfomycin (3 x 5 g/d)
	Daptomycin 1 x 10 mg/kg KG/d			bei Vorhandensein nicht infizierter (sicherer Ausschluss!) oder nicht entfernbarer Fremd­materialien (z.B. intrakardiale Devices/Herz­klappen, Endoprothesen, Osteosynthesen, implantierte Pumpen, …): + Rifampicin (2 x 450 mg/d)3.1) oder Fosfomycin (3 x 5 g/d)
S.aureus MRSA koagulase-negative Staphylok.	Linezolid (2 x 600 mg/d)			Cave: KEINE Kombination mit Rifampicin!hierunter beschleunigter Abbau und somit eventueller Wirkverlust von Linezolid möglich (Ausnahme: Verfügbarkeit von TDM für Linezolid zur Therapiesteuerung)
S.aureus-Bakteriämie	Therapie wie oben angeführt über mind. 14 d (nach 1. neg. Folgeblutkultur) , bei komplizierter S.aureus-Bakteriämie mind. 28 d (s. SOP S.aureus-Bakteriämie)
	Penicillin G (4-6-8 x 5 Mio IE/d)
A-Streptokokken	Cefazolin (3 x 2 g/d) - bei Penicillin-Allergie			+ Clindamycin (4 x 600 mg/d)
	Penicillin G (4-6-8 x 5 Mio IE/d)
	Ceftriaxon (2 x 2 g/d) - bei Penicillin-Allergie oder Penicillin-Resistenz
Pneumokokken	Ampicillin (4 x 3 g/d)			+ Azithromycin (1 x 500mg/d) – für 3 Tage und nur bei pulmonalen Fokus
Enterococcus faecalis	Vancomycin (2 x 1g/d)4.1) - bei Penicillin-Allergie		ggf. 30 mg/kg KG/24 h kontinuierlich nach Bolus5.1)	+ ggf. Gentamicin (5 - 10 mg/kg/d)6.1) - bei Ausschluss einer High-Level-Resistenz
	Vancomycin (2 x 1 g/d)4.1)		ggf. 30 mg/kg KG/24 h kontinuierlich nach Bolus5.1)	+ ggf. Gentamicin (5 - 10 mg/kg/d)6.1) - bei Ausschluss einer High-Level-Resistenz
	Daptomycin 1 x 10 mg/kg KG/d
	Linezolid (2 x 600 mg/d)
Enterococcus faecium	Ampicillin/Sulbactam (4 x 3 g/d)
	Ceftriaxon (1 x 2 g/d)
E. coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis	Ciprofloxacin (3 x 400 mg/d)			3 MRGN, 4 MRGN: nur nach individuellem Antibiogramm
	Meropenem (3 x 1-2g/d)	ggf. nach Initialbolus weiter mit Meropenem 6 g/24h als kontinuierliche Infusion
Citrobacter, Enterobacter, Serratia	Ciprofloxacin (3 x 400 mg/d)
	Ceftazidim (3 x 2 g/d)	ggf. nach Initialbolus weiter mit 6 g/24 h kontinuierlich
Pseudomonas aeruginosa	Meropenem (3x 1-2g/d)	ggf. nach Initialbolus weiter mit Meropenem 6 g/24h als kontinuierliche Infusion		ggf. + Ciprofloxacin (3 x 400 mg/d) oder + Fosfomycin (3 x 5 g ) 3 MRGN, 4 MRGN: nur nach individuellem Antibiogramm
Acinetobacter spp.	Meropenem (3x 1-2g/d)	ggf. nach Initialbolus weiter mit Meropenem 6 g/24h als kontinuierliche Infusion		ggf. + Ciprofloxacin (3 x 400 mg/d) 3 MRGN, 4 MRGN: nur nach individuellem Antibiogramm
Stenotrophomonas maltophilia	Cotrimoxazol (2-3 x 960 mg/d)			ggf. + Levofloxacin (2 x 500 mg/d)

^1.1) Dosierungsangaben für erwachsene Patienten mit normaler bis kompensierter Nierenfunktion (GFR >50 ml/min)

^2.1) Bei Sepsis/ septischer Schock sollte eine prolongierte Gabe (=Infusionsdauer: 3-4 h/Dosis) der ß-Laktam-Antibiotika nach einer initialen Standarddosis (Bolus) angestrebt werden. Bei Verfügbarkeit eines TDM ist eine kontinuierliche Gabe der ß-Laktam-Antibiotika (ebenfalls nach einer initialen Standarddosis (Bolus)) möglich.

^3.1) Rifampicin: Einsatz erst, wenn definitiver chir. Therapie (z.B. Endoprothetik/ Implantatwechsel) erfolgt ist; ansonsten erst ab Tag 4 der Therapie ergänzen   (Gefahr Resistenzentwicklung aufgrund hoher Inokulumkonzentration in der Initialphase)

^4.1) IIV: nur in Ausnahmefällen!, TDM Vancomycin intermittierende Gabe (Infusionsdauer: mind. 1 h/Gabe, um Red-Man-Syndrom zu vermeiden): -> Ziel-Talspiegel 15-20 mg/l

^5.1) Initialbolus Vancomycin:      

<60 kg	1 g
60-89 kg	1,5 g
>90 kg	2 g

->TDM Vancomycin kontinuierliche Gabe: Ziel-Spiegel steady state 25-30 mg/l

^6.1) TDM Gentamicin: Ziel-Talspiegel <2mg/l, Ziel-Spitzen-Spiegel 16-20 mg/l

^7.1) bei ausgeprägter Adipositas (BMI>30) Dosiserhöhung auf 4x4,5 g bzw. 18g/24 h angeraten; Erhöhung der loading dose auf 9 g bei adipösen Patienten (BMI>30) vor Start der kontinuierlichen Infusion empfehlenswert

Weiterführende Literatur

•     WHO Resolution zur Sepsis: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA70/A70_R7- en.pdf?ua=1

•              S2k Leitlinie: Kalkulierte parenterale Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2018 (AWMF 082-006)

•              S2k LeitlinieSepsis – Prävention, Diagnose, [resources/img/favicon.ico]Therapie und Nachsorge. https://www.awmf.org/leitlinien/aktuelle-leitlinien/ll-liste/deutsche-sepsis-gesellschaft-ev.html

•              Singer et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA; 2016

•              Levy MM, Evans LE, Rhodes A. The Surviving Sepsis Campaign Bundle: 2018 update. Intensive Care Med. 2018. doi: 10.1007/s00134-018-5085-0

•              Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, Seymour CW, Liu VX, Deutschman CS, et al., Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). Jama. 2016;315(8):775-87

•              Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al., Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med. 2017;43(3):304-77

•              Vardakas KZ, Voulgaris GL, Maliaros A, Samonis G, Falagas ME. Prolonged versus short-term intravenous infusion of antipseudomonal beta-lactams for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Infect Dis. 2018;18(1):108-20

•              Martinez ML, Ferrer R, Torrents E, Guillamat-Prats R, Goma G, Suarez D, et al., Impact of Source Control in Patients With Severe Sepsis and Septic Shock. Crit Care Med. 2017;45(1):11-9

•              Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, et al. Time to Treatment and Mortality during Mandated Emergency Care for Sepsis. N Engl J Med 2017; 376: 2235–44. •              Pruinelli L, Westra BL, Yadav P, et al. Delay Within the 3-Hour Surviving Sepsis Campaign Guideline on Mortality for Patients With Severe Sepsis and Septic Shock. Crit Care Med 2018; published online Jan 2. DOI:10.1097/CCM.0000000000002949

•              Bretonnière C, Leone M, Milési C, Allaouchiche B, Armand-Lefevre L, Baldesi O, et. al. Strategies to reduce curative antibiotic therapy in intensive care units (adult and paediatric). Intensive Care Med. 2015;41(7):1181-96

•             Bone RC et al.. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee.American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest. 1992 Jun;101(6):1644 - 55

•             Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801–810. doi:10.1001/jama.2016.0287

•             Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC, Parker MM et al: Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2004, 30(4):536 - 555.

•             Reinhart K, Brunkhorst FM et al., Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge der Sepsis 1. Revision der S-2k Leitlinien der Deutschen Sepsis-Gesellschaft e.V. (DSG) und der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin DIVI), Anaesthesist. 2010 Apr;59(4):347 - 70.

•             Effectiveness of treatments for severe sepsis: a prospective, multicenter, observational study. Ferrer R, Artigas A, Suarez D, Palencia E, Levy MM, Arenzana A, Pérez XL, Sirvent JM; Edusepsis Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Nov 1;180(9):861 - 6.

•             Characteristics and Determinants of Outcome of Hospital-Acquired Bloodstream Infections in Intensive Care Units: The EUROBACT International Cohort Study. Tabah, A., et al. Intensive Care Med. 2012, 38, 1930–1945.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

1.   Tothova Z, Berliner N. Hemophagocytic Syndrome and Critical Illness: New Insights into Diagnosis and Management. Journal of intensive care medicine 2015; 30: 401-412.

2.  Henter JI, Horne A, Arico M, Egeler RM, Filipovich AH,et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatric blood 3.  Lachmann, G., La Rosée, P., Schenk, T. et al. Anaesthesist (2016) 65: 776. https://doi.org/10.1007/s00101-016-0216-x