Opportunistische Infektionen/CMV

Kapitelinformationen
Stand:	Juni 2021
Kapitelleitung:	Oliver Cornely
Autor:innen:	Viktoria Schneitler
Reviewer:innen:	Christoph Spinner, Christoph Lübbert
Beteiligte Fachgesellschaften:
Feedback:	Mitwirken

CMV ist ein Virus aus der Familie der Herpesviridae. Die Primärinfektion erfolgt im Rahmen einer Schmierinfektion mit lebenslanger Viruspersistenz in Lymphknoten und Speicheldrüsenzellen. Eine Reaktivierung kann im Rahmen schwerer Immunsuppression (beispielhaft Chemotherapie, HIV, hämato-onkologische Systemerkrankungen) erfolgen mit führenden Manifestationen im Bereich: Auge, Darm, Leber, Lunge und ZNS.

Inhaltsverzeichnis

Klinisches Bild

Klinische Situationen


HIV-Infektion (CD4-Zellzahl <50/µl)	Allogene Stammzelltransplantation, Organtransplantation	Konnatal erworben, symptomatisch
Lokalisation: Netzhaut (Cotton-Wool-Herde, Blutungen), Gastrointestinaltrakt (vor allem ösophageal), ZNS	Lokalisation: Lunge, Gastrointestinaltrakt, Knochenmark u.a.

Leitsymptome

Meist zeigt sich klinisch eine Inapparenz insbesondere bei Immunkompetenz bis unspezifische grippeartige Symptome (Fatigue, Fieber, Husten) und eine Lymphadenopathie.

Bei Immunsuppression besteht ein differentes Beschwerdebild in Abhängigkeit des betroffenen Organs. Häufige Manifestationen zeigen sich durch eine CMV-Retinitis, bis zur Erblindung, eine CMV-Hepatitis und einer fulminanten interstitiellen CMV- Pneumonie mit respiratorischer Insuffizienz.

Eine kongenitale CMV Infektionen ist mit einer Frühgeburtlichkeit assoziiert und einer typischen Trias aus Hydrozephalus, zerebralen Verkalkungen und Entwicklungsverzögerung und neurologischen Spätschäden.

Epidemiologie

CMV ist weltweit verbreitet und gilt als häufigster viraler Erreger einer kongenitalen Infektion. Die Seroprävalenz ist abhängig vom Alter und sozioökonomischen Faktoren der untersuchten Population.

In Europa wird von ca. 50% latenten Infektionen ausgegangen, bei möglichen Übertragungen diaplazentar, postnatal durch Schmier- und Tröpfcheninfektion, über Muttermilch, sexuell, Bluttransfusionen und Organtransplantation.

Da sich CMV als Herpesvirus latent im Körper festsetzt, kann es zur Reaktivierung einer Infektion kommen. Ein seropositiver Träger kann deshalb im Verlauf des Lebens immer wieder zum Überträger werden.

Prognose

Häufig handelt es sich um eine asymptomatische CMV Infektion, die mit einer günstigen Prognose einhergeht.

Eine CMV Infektion bei Immunsuppression ist meist eine Reaktivierung und ist über eine Disseminierung mit einer über 60%-ige Mortalitätsrate assoziiert.

Seropositive Patient:innen nach Transplantation haben ein Risiko von 42-69% für das Auftreten einer CMV-Infektion in den ersten 3 Monaten nach Transplantation. Die häufigste Manifestation ist meist eine CMV-Pneumonie. Weitere Organ-Manifestationen sind Hepatitis, Enterocolitis, Retinitis, Encephalitis oder das Auftreten einer virusassoziierten Myelosuppression.

Diagnostik

Diagnostisch wird bei entsprechendem Verdacht ein serologisch oder virologischer Nachweis durchgeführt und in Abhängigkeit der Symptomatik und des Organbefalles eine weitergehemde spezifische Bildgebung z. B. Endoskopie, CT.

Serologie: CMV-IgG und -IgM, Anti-IgG Avidität, Glykoprotein B
Direktnachweis aus Biopsien, Blut, BAL, Urin oder Gewebe mittels PCR, im Blut auch pp65-Antigen-Nachweis mittels Immunfluoreszenz
Histologie: Typische histologische Morphe infizierter Zellen mit vermehrtem Zytoplasma und Einschlusskörperchen (= Eulenaugenzellen)
Funduskopie
Bildgebung: CT, Sonographie

Diagnosekriterien

HIV-Infektion (CD4-Zellzahl <50/µl)	Allogene Stammzelltransplantation, Organtransplantation	Konnatal erworben, symptomatisch
PCR (Blut1,2, Liquor), Ophthalmoskopie, Endoskopie	PCR (Blut2, BAL), CT-Thorax, Endoskopie, Histologie	Serologie + PCR der Mutter ggf. im Sinne einer erweiterten Diagnostik aus Fruchtwasser bzw. Nabelschnurblut des Feten

Beim Neugeborenen ist ein Direktnachweis im Urin und Rachensekret erforderlich, da die Serologie nicht aussagekräftig ist. Dies ist bedingt über die bei Leihimmunität durch die Mutter. Zudem ist eine Sonographie des Feten ratsam.

Eine Testung des Neugeborenen ist bis zum 14 Tag nach Entbindung zur Differenzierung einer kongenitalen versus postpartalen Primärinfektion bei entsprechender Fragestellung empfohlen.

Diagnostische Schritte

Eine Primärinfektion erfolgt über den Antikörpernachweis. Eine Serokonversion ist nach einem Zeitintervall von 2 Wochen anzunehmen.

Eine Reaktivierung bei Immunkompetenz: Der Nachweis erfolgt im Regelfall über einen Titeranstieg Anti-CMV-IgG ggf. kann auch ein niedriger Titer für CMV-IgM bestehen.

Bei Immunsuppression bzw. sekundärem Immunglobulinmangel ist ggf. kein serologischer Nachweis möglich. Hier ist in Abhängigkeit der vermuteten Lokalisation häufig ein primärer Direktnachweis mittels PCR notwendig.

Differentialdiagnosen

Mononukleose (EBV)
HIV-Infektion
Hepatitis bzw. Pneumonie anderer Entität

Erreger

Es handelt sich um ein humanes Herpesvirus 5 aus der Gruppe der Beta-Herpesviren ist.

Speziesspezifisch, d. h. ausschließlich bei Primaten und nur ein Serotyp ist existent.

Therapie

Bei Immunkompetenten asymptomatische Patient:innen ist keine spezifische Therapie erforderlich.

Eine aktive CMV-Infektion führend bei Immunsuppression, kongenital infizierten Neugeborenen und Frühgeborenen wird primär mit Ganciclovir behandelt (s. Tablette für Dosierung).

Im Falle einer Resistenz ist Foscarnet oder Cidofovir geraten.

Bedeutsam ist eine Erhaltungstherapie bei Immunsupprimierten ist Valganciclovir um Rezidive zu vermeiden. Darunter zeigen sich gehäuft ausgeprägtere Nebenwirkungen (Myelo- bzw. Nephrotoxizität).

Kalkulierte Therapie

Das Therapiemonitoring bei Immunsuppression erfolgt mittels CMV-Viruslast Bestimmung einmal wöchentlich bzw. pp65 Virus Antigen Nachweis.

Im Falle eines klinischen Nichtansprechen oder einer anhaltenden CMV-Viruslast ist eine genotypische Resistenztestung primär genotypisch zu veranlassen.

Erregerspezifische Therapie


Klinische Situation	Präferenz	Substanz	Dosierung	Dauer	Anpassungen	Kommentar
HIV-Infektion (CD4 Zellzahl < 50/µl)	Therapie der 1. Wahl	Ganciclovir	2 x 5 mg/kg KG i.v.	2 - 3 Wochen	Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ab <70 ml/min Crea-Clearance	Stark alkalische Lösung (pH 11) daher zentraler Zugang geraten
	Allergie/ Unverträglichkeit/ Resistenz	Foscarnet	2 x 90 mg/kg KG i.v.		Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ab <70 ml/min Crea-Clearance	Suppressionstherapie 1 x 900 mg p.o.
		oder Cidofovir	1 x 5 mg/kg/KG/Wo i.v.
		+ Probenecid(Uricosuricum) nach Cidofovir	1 x 2 g 3 h vor 1 x 1 g 2 h + 8 h
		oder Valganiciclovir	2 x 900 mg p.o.	2 - 3 Wochen
Allogene Stammzelltransplantation, Organtransplantation	Therapie der 1. Wahl	Ganciclovir	2 x 5 mg/kg KG i.v.	2 - 3 Wochen
Konnatal erworben, symptomatisch	Therapie der 1. Wahl	Ganciclovir	2 x 6 mg/kg KG i.v.	über 6 Wochen		Off-label use
Konnatal erworben, symptomatisch	Allergie/ Unverträglichkeit	Valganciclovir	2 x 16 mg/kg KG			Einnahme zu den Mahlzeiten

Cidofovir: Dosierungsschema vor Infusion umfasst Hydrierung mit NaCl 0,9 % (1 Liter), Probenecid peroral, ggf. additiv Novaminsulfonsäure und/oder Antiemetikum, Konzeptionsschutz bei Männern und Frauen während der Therapie als auch darüber hinaus für 1-3 Monaten empfohlen.

Überprüfung Medikamenteninteraktion mit Probenecid u. a. mit Beta-Lactam Antibiotika

Einleitungstherapie 1 x wöchentlich für 2 Wochen, Erhaltungstherapie 1 x alle 2 Wochen

Prophylaxe und Prävention

Das wichtigste Reservoir von CMV sind Kleinkinder bis zum 3. Lebensjahr, die nach einer CMV-Infektion größere Virusmengen ausscheiden können. Darunter sind auch Kinder mit kongenitaler CMV-Infektion, die das Virus bis zum 8. Lebensjahr ausscheiden können. Das Virus kann in allen Körperflüssigkeiten enthalten sein, so in Tränenflüssigkeit, Speichel, Urin, Genitalsekret sowie Muttermilch und Blut.

Bei Kontakt seronegativer Schwangerer zu Kleinkindern ist für beruflich exponierte seronegative Schwangere mit engem Kontakt zu Kleinkindern (wie z.B. bei medizinischem Personal und bei Erzieherinnen) eine sorgfältige Händehygiene und eine Aufklärung der Schwangeren empfohlen.

Es sollten insbesondere bei nachfolgenden Kontakten hygienische Basismaßnahmen durchgeführt werden: z.B. Windelwechsel, Waschen, Füttern, Tränen abwischen, Nase putzen und Kontakt mit Spielzeug, das in den Mund genommen wurde, Küssen unterlassen, kein gemeinsames Verwenden von Alltagsgegenständen wie Geschirr, Besteck, Zahnbürsten, Handtücher und Waschlappen.

Keine Isolation hingegen ist in Gemeinschaftseinrichtungen, Krankenhaus oder Schule CMV-ausscheidende Kinder notwendig. Empfohlen ist aber eine konsequente Basishygiene und Barrierepflege mit generellem Tragen von Handschuhen und Schutzkitteln (sogenannte Handschuh- und Kittelpflege) als Präventionsmaßnahme.

Nierentransplantatempfänger:innen (mit Ausnahme bei CMV-Seronegativität der Spenderinnen und Empfänger:innen) sollte eine orale Chemoprophylaxe mit Ganciclovir oder Valganciclovir für mindestens drei Monate nach Transplantation und für sechs Wochen nach Behandlung mit einem T-Zell-depletierenden Antikörper verordnet werden.

Bei seronegativen Schwangeren ist eine postexpositionelle Gabe von CMV-Hyperimmunglobulinen individuell zu erwägen.

Monatliche Infusionen von einem Hyperimmunglobulin haben in einer randomisierten Studie die Übertragung von Zytomegalieviren (CMV) von Schwangeren auf das Kind und dessen Schädigung nicht verhindern können. Die Studie, deren Ergebnisse im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden, wurde wegen einer fehlenden Wirkung sogar vorzeitig abgebrochen.

Letermovir (Prevymis®) dient zur Prophylaxe einer CMV-Reaktivierung nach allogener Stammzelltransplantation. Die Standarddosis sind 480 mg bis zum 100. Tag nach Transplantation. Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin A wird wird die Dosis auf 240 mg pro Tag reduziert.

Basierend auf den bereits vor der Transplantation identifizierten Risikofaktoren und der CMV Risikostratifizierung sollte für alle Patient:innen die entsprechende Therapie ausgewählt werden. Es wird zwischen genereller CMV-Prophylaxe und einer präemptiven Therapie-Strategie unterschieden.

Die präemptive Therapie bedeutet eine engmaschige Quantifizierung der Viruslast, einmal pro Woche in den ersten 3-4 Monaten nach Transplantation. Eine antivirale Therapie wird erst bei einem Hinweis auf eine CMV-Replikation initiiert.

Patient:innen mit hohem Risiko (Spender CMV pos./ Empfänger CMV negativ) wird zur Prophylaxe und präemptiven Therapie geraten.


Parameter	Präemptive Strategie	Antivirale Prophylaxe
Indikation	CMV S+/E+ und CMV S-/E+/Herz, Leber, Niere und Pankreas); CMV S+/ E- (Herz, Leber, Niere und Pankreas); zu erwägen, aber weniger bevorzugt wegen hoher Replikationsdynamik in Phasen hoher Anfangssuppression	CMV S+/ E- CMV S+/ E+ und CMV S-/ E+ (Herz, Leber, Niere und Pankreas) CMV S+/ E- und E+ (Lunge, Darm und gemischte Gewebe)
Monitoring	Sensitive Methoden für den Direktnachweis notwendig, Schwellenwerte in Abstimmung mit dem lokalen Zentrum definieren	Labormonitoring für Patient:innen unter Prophylaxe nicht empfohlen (nur bei klinischem Verdacht auf CMV-Vermehrung)
Implementierung	Strikte Adhärenz der Patient:innen, bei Hochrisikopatient:innen kann selten zwischen den wöchentlichen Testintervallen eine Durchbruchsinfektion auftreten	Einfach
Kosten	Geringe Kosten für antivirale Medikation, aber Monitoring Kosten	Höhere Kosten für antivirale Medikation
Sicherheit	Antivirale Therapie nur für Patient:innen mit Reaktivierung, d. h. toxische Effekte seltener	Toxische Effekte häufiger, daher Abwägung erforderlich um unnötige Behandlungen zu vermeiden
Frühe CMV-Infektion	Häufig	Sehr selten
Späte CMV- Infektion	Selten	Häufig
Indirekte CMV-Effekte	Unbekannt	Werden reduziert
Andere Herpesviren	Verhindert nicht HSV-und VZV- Reaktivierung	Verhindert HSV-/ VZW-Reaktivierung
Andere opportunistische Infektionen.	Unbekannt	Werden vermutlich reduziert
Resistenz	Kann selten auftreten (v. a. in der Hochrisikokonstellation, bei hoher Viruslast)	Kann auftreten, da Selektionsdruck ausgeübt wird.
Überleben des Transplantats	Verbessert	Verbessert

Weiterführende Literatur und Hilfestellungen

Bei CMV-Retinitis ist die CMV-PCR im Blut häufig negativ.

CMV-DNA-Lasten von über 1000 IU/ml im Blut sind mit einem erhöhten Risiko für eine systemische CMV-Erkrankung assoziiert.
Spiegelbestimmung: < 0.5 - 1 mg/ml> 7 - 9 mg/ml

Quellen

https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Zytomegalievirus.html;jsessionid=13FA88DA454E7CD74309C4050B66B0D2.internet082#doc4738494bodyText10
https://www.uniklinikum-saarland.de/fileadmin/UKS/Einrichtungen/Kliniken_und_Institute/Infektionsmedizin/Prof_Transplantation/Diagnostik/2019_Schmidt_Sester_CME_CMV.pdf
https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/fruehe-nutzenbewertung/copy_of_letermovir/letermovir-dgho-dag-kbt-stellungnahme-20180605.pdf
Brodt, Hans Reinhardt: Stille Antibiotika Therapie, Klinik und Praxis der antiinfektiösen Behandlung. 2 Auflage.
Hoffmann C. & Rockstroh, J.: HIV 2020/ 2021. www.hivbuch.de
Dante P Melendez and Raymund R Razonable: Letermovir and inhibitors of the terminase complex: a promising new class of investigational antiviral drugs against human cytomegalovirus; Infect Drug Resist. 2015; 8: 269–277. Published online 2015 Aug 5. doi: 10.2147/IDR.S79131 PMCID: PMC4531042
https://next.amboss.com/de/article/nf0752#Z33d59c26da10cb6030670c9557deb5e5
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6431500/
Munro M, Yadavalli T, Fonteh C, Arfeen S, Lobo-Chan AM: Cytomegalovirus Retinitis in HIV and Non-HIV Individuals. Microorganisms. 2019 Dec 28;8(1):55. doi: 10.3390/microorganisms8010055.
https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/093-002l_S2k_Virusinfektionen-Organtransplantierte-alloge-Stammzell-Transplantierten-Diagnostik-Praevention-Therapie__2019-06.pdf
https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/126064/CMV-Hyperimmunglobulin-kann-Fetopathie-in-der-Schwangerschaft-nicht-verhindern
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1913569

Klinisches Bild

Klinische Situationen

Leitsymptome

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Prognose

Diagnostik

Diagnosekriterien

Diagnostische Schritte

Differentialdiagnosen

Erreger

Therapie

Kalkulierte Therapie

Erregerspezifische Therapie

Prophylaxe und Prävention

Weiterführende Literatur und Hilfestellungen

Quellen

Einzelnachweise