Blutstrominfektion/Gram-negative Bakterien/Enterobacterales
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| Kapitelinformationen | |
|---|---|
| Stand: | August 2022 |
| Kapitelleitung: | Sören Becker |
| Autor:innen: | Claudia Haltern, Annette Hennigs, Marc Fabian Juzek-Küpper] |
| Reviewer:innen: | Harald Seifert |
| Beteiligte Fachgesellschaften: | 
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Bakteriämien durch Gram-negative Bakterien können sowohl bei vormals gesunden Patient:innen als auch bei Vorerkrankten auftreten, wobei der Verlauf und die Prognose bei Personen mit Komorbiditäten deutlich schlechter sind. Es kann sich dabei um primäre Bakteriämien ohne eindeutigen Fokus sowie um sekundäre Bakteriämien handeln, z.B. bei Pyelonephritis, intraabdomineller Infektion oder Pneumonie. Kann kein Fokus identifiziert werden, liegt/lag dennoch häufig eine Harnwegsinfektion ursächlich zu Grunde. Nicht selten liegt eine vorherige intestinale Besiedlung mit dem später in der Blutkultur nachweisbaren Bakterium, also eine endogene Infektion, vor.
Diagnostik
E. coli, Klebsiella spp. und die meisten weiteren Enterobacterales sind mikrobiologisch relativ leicht anzuzüchten und wachsen gut auf Standard-Nährmedien (z.B. TSA-Blutagar, MacConkey-Agar). Wird eine Blutkultur im Labor positiv und zeigen sich im Gram-Präparat Gram-negative Stäbchen, so muss schnellstmöglich eine Speziesidentifikation angestrebt werden (dies ist in größeren Laboratorien auch bereits aus der Flüssigkeit in der positiv gemeldeten Blutkulturflasche möglich) sowie die Durchführung einer Resistenztestung. Diese ist mittels „rapid antimicrobial susceptibility testing“ inzwischen möglich, sodass häufig noch am selben Tag erste Resistenztestungsergebnisse mitgeteilt werden können.
Erreger
Die meisten Gram-negativen Bakterien lassen sich grob in die Gruppe der Enterobacterales und der sogenannten „Nonfermenter“ einteilen. Zahlreiche Spezies gehören zur Gruppe der Enterobacterales, von denen viele für die Humanmedizin keine Bedeutung haben, und von den potentiell relevanten Spezies wiederum der Großteil als fakultativ pathogen anzusehen ist. Nur wenige Spezies sind für den Großteil der Bakteriämien durch Enterobacterales verantwortlich, vor allem Escherichia coli und Klebsiella spp.
In den letzten 20 Jahren hat die Häufigkeit der Gram-negativen Bakteriämie insgesamt sowie der Bakteriämien durch multiresistente Gram-negative Stäbchen (MRGN) deutlich zugenommen (Holmes et al. 2021 Clin Microbiol Rev), und E. coli ist in vielen Settings das am häufigsten in der Blutkultur nachgewiesene Bakterium. Als Reservoire für Gram-negative Bakterien besitzen v.a. der Gastrointestinaltrakt sowie Umweltquellen Bedeutung, z.B. wurde im Umfeld von Abwasseranlagen und Krankenhausabwasser eine Häufung von Gram-negativen Bakterien nachgewiesen, welche ebenfalls häufig multiple Resistenzen trugen.
An Resistenzen spielen insbesondere Extended-Spectrum Betalaktamasen (ESBL), welche eine Resistenz gegen viele Penicillin-Derivate sowie Drittgenerationscephalosporine vermitteln, AmpC-Beta-Laktamasen (welche insbesondere bei Enterobacter spp. einen ähnlichen Resistenzphänotyp vermitteln) sowie Fluorchinolon- und Aminoglykosid-Resistenzen eine Rolle. In den letzten 10 Jahren zeigt sich darüber hinaus in Deutschland eine Zunahme von Carbapenem-Resistenzen. Solche Resistenzen können durch Carbapenemasen bedingt sein. Dabei handelt es sich – wie bei den deutlich häufigeren ESBL-Bildnern – um mobile genetische Elemente, die leicht horizontal von einem Bakterium auf ein anderes übertragen werden können und daher auch für die Infektionsprävention und Krankenhaushygiene von großer Bedeutung sind. Die am häufigsten bei Enterobacterales nachgewiesenen Carbapenemasen in Deutschland sind OXA-48, die Metallo-Beta-Laktamasen VIM und NDM sowie KPC. Die Inzidenz der Carbapenemasen ist in vielen außereuropäischen Ländern sowie in Südeuropa (v.a. Italien, Griechenland) deutlich höher, sodass Patient:innen aus diesen Gebieten, insbesondere wenn sie zuvor stationär behandelt wurden, mittels Rektalabstrich auf das Vorliegen solch resistenter Bakterien gescreent werden sollten. Neben Carbapenemasen kann ein Carbapenem-Resistenzphänotyp auch aus der Kombination einer ESBL mit einem Porinverlust der bakteriellen Zellwand resultieren.
Therapie
Die Auswahl der Therapie hängt von dem nachgewiesenen Bakterium, der lokalen Resistenzsituation, der Frage einer ambulant oder nosokomial erworbenen Infektion sowie Vortherapien und etwaigen Vorbefunden (z.B. auch aus Rektal-Screening-Abstrichen) ab. Die Initialtherapie sollte immer intravenös erfolgen, bei unkompliziertem Verlauf (z.B. keine Abszesse oder unsanierte Foci, gutes klinisches Ansprechen) ist eine kürzere Therapiedauer (z.B. 7 Tage) nicht mit einem schlechteren Outcome als eine längere Therapie assoziiert[1] und es scheint auch eine frühe Oralisierung auf wirksame Substanzen mit guter oraler Bioverfügbarkeit möglich[2].
Empirische Therapie
| Piperacillin/Tazobactam 3-4 x 4,5 g i.v. |
| oder |
| Ampicillin/Sulbactam 3 x 3 g i.v. |
| oder |
| Ceftriaxon 1 x 2 g i.v. |
| oder |
| Cefotaxim 3 x 2 g i.v. |
| oder |
| Ceftazidim 3 x 2 g i.v.
CAVE: Aufgrund der fehlenden Wirksamkeit gegen Gram-positive Bakterien nur bei sicherem Nachweis einer monobakteriellen aeroben Gram-negativen Blutstrominfektion einzusetzen |
Nach Vorliegen der Resistenztestung soll stets geprüft werden, ob eine Deeskalation (z.B. auf Ampicillin/Sulbactam) möglich ist.
| Ertapenem 1 x 1 g i.v. |
| oder |
| Meropenem 3 x 1-2g i.v. |
| oder |
| Imipenem 4 x 0,5-1 g i.v. |
Ertapenem ist unwirksam gegen Pseudomonas aeruginosa.
- Auch bei nachgewiesener in vitro-Empfindlichkeit sollte Piperacillin/Tazobactam bei ESBL-Nachweis nicht zur Therapie von Blutstrominfektionen eingesetzt werden[3].
- Reservesubstanz (z.B. bei Allergie gegenüber Betalaktamantibiotika): Chinolone (Ciprofloxacin ist stärker gegenüber Gram-negativen Erregern wirksam als Levofloxacin!)
CAVE: Rote-Hand-Briefe
| Meropenem 3 x 1 g i.v. |
| oder |
| Ertapenem 1 x 1 g i.v. |
| oder |
| Imipenem 4 x 0,5-1 g i.v. |
| oder |
| Cefepim 3 x 2 g i.v. |
AmpC = Intrinsische Resistenz gegen alle Cephalosporine außer Cefepim, die unter Therapie mit vielen Beta-Laktamen (außer den empfohlenen Substanzen) schnell exprimiert wird
- Alternative: Ciprofloxacin
CAVE: Rote-Hand-Briefe für Cefepim (Neurotoxizität!) und Fluorchinolone (u.a. Achillessehnenruptur, Gefäßaneurysmen)
| Ceftazidim/Avibactam 3 x 2,5 g i.v |
| und / oder |
| Colistin 2 x 4,5 Mio IE i.v |
| und / oder |
| Cefiderocol 3 x 2 g |
| und / oder |
| Tigecyclin Initial 100 mg i.v., dann 2 x 50 mg i.v.
CAVE: Niedrige Serumspiegel, sollte daher nicht als Monotherapie appliziert werden |
| und / oder |
| Meropenem 3 x 2 g i.v. (als möglicher Kombinationspartner bei MHK ≤16 mg/L) |
| Colistin 2 x 4,5 Mio IE i.v. |
| und / oder |
| Tigecyclin Initial 100 mg i.v., dann 2 x 50 mg i.v. |
| und / oder |
| Cefiderocol 3 x 2g i.v. |
- Entscheidung über weiteres Therapieregime nach zusätzlicher Testung potentiell einsetzbarer Kombinationspartner
- Prinzipiell möglich in Kombinationstherapie: Aminoglykoside, Fosfomycin
- Bei Enterobacterales mit 4MRGN-Phänotyp kann eine Antibiotika-Kombinationstestung sinnvoll sein, um synergistische Wirkungen zwischen zwei Antibiotika zu erkennen, es handelt sich hier aber um ein nicht standardisiertes, experimentelles Verfahren ohne ausreichende klinische Evidenz.
Mikrobiologisch-infektiologisches Konsil und Kontaktaufnahme mit Krankenhaushygiene erforderlich
Quellen
- Al-Hasan MN, Rac H. Transition from intravenous to oral antimicrobial therapy in patients with uncomplicated and complicated bloodstream infections. Clin Microbiol Infect. 2020 Mar;26(3):299-306. doi: 10.1016/j.cmi.2019.05.012. Epub 2019 May 23. PMID: 31128289.
- Holmes CL, Anderson MT, Mobley HLT, Bachman MA. 2021. Pathogenesis of Gram-negative bacteremia. Clin Microbiol Rev 34:e00234-20.
- Yahav D, Franceschini E, Koppel F, Turjeman A, Babich T, Bitterman R, Neuberger A, Ghanem-Zoubi N, Santoro A, Eliakim-Raz N, Pertzov B, Steinmetz T, Stern A, Dickstein Y, Maroun E, Zayyad H, Bishara J, Alon D, Edel Y, Goldberg E, Venturelli C, Mussini C, Leibovici L, Paul M; Bacteremia Duration Study Group. Seven Versus 14 Days of Antibiotic Therapy for Uncomplicated Gram-negative Bacteremia: A Noninferiority Randomized Controlled Trial. Clin Infect Dis. 2019 Sep 13;69(7):1091-1098. doi: 10.1093/cid/ciy1054. PMID: 30535100.
- Harris PNA, Tambyah PA, Lye DC, Mo Y, Lee TH, Yilmaz M, Alenazi TH, Arabi Y, Falcone M, Bassetti M, Righi E, Rogers BA, Kanj S, Bhally H, Iredell J, Mendelson M, Boyles TH, Looke D, Miyakis S, Walls G, Al Khamis M, Zikri A, Crowe A, Ingram P, Daneman N, Griffin P, Athan E, Lorenc P, Baker P, Roberts L, Beatson SA, Peleg AY, Harris-Brown T, Paterson DL; MERINO Trial Investigators and the Australasian Society for Infectious Disease Clinical Research Network (ASID-CRN). Effect of Piperacillin-Tazobactam vs Meropenem on 30-Day Mortality for Patients With E coli or Klebsiella pneumoniae Bloodstream Infection and Ceftriaxone Resistance: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Sep 11;320(10):984-994. doi: 10.1001/jama.2018.12163. Erratum in: JAMA. 2019 Jun 18;321(23):2370.
Einzelnachweise