DGI:Opportunistische Infektionen/Kryptokokkose

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Abstract:

Die Kryptokokkose ist eine schwere lebensbedrohliche Infektion, welche sowohl bei Patient:innen mit intaktem als auch geschwächtem Immunsystem auftreten kann. In der Regel manifestiert sie sich jedoch als klassische opportunistische Infektion bei immunsupprimierten Patient:innen und wird in der Mehrzahl der Fälle durch Cryptococcus (C.) neoformans verursacht - ein Pilz, der ubiquitär z.B. in Taubenkot oder im Erdreich vorkommt und den Menschen meistens via Aerosolinhalation infiziert. Infektionen durch Cryptococcus gattii erfahren in den letzten Jahren zunehmende Bedeutung und sind vor allem in (sub)tropischen Ländern verbreitet. Im Vergleich zu C. neoformans scheint C. gattii virulenter zu sein, da auch immunkompetente Personen erkranken. Obwohl Kryptokokken alle Organe infizieren können, weisen sie eine besonders hohe Affinität für das zentrale Nervensystem (ZNS) auf (Neurotropismus), die ausschlaggebend für die hohe Letalität dieser Erkrankung ist. Eine gefürchtete Komplikation ist eine Liquorabflusstörung mit konsekutiver Hirndrucksteigerung, die durch die massenhafte Aggregation von Kryptokokken an den Granulationes arachnoideales im Subarachnoidalraum verursacht wird. Zur Behandlung der Kryptokokkose können liposomales Amphotericin B, Voriconazol, Fluconazol, Itraconazol oder Flucytosin eingesetzt werden, wohingegen Echinocandine keine Wirkung gegen Kryptokokken aufweisen.

Klinisches Bild

Klinische Situationen

Die pulmonale Form der Kryptokokkose kann sich klinisch in unterschiedlichen Schweregraden manifestieren - von der asymptomatischen Kolonisation, über eine moderate Pneumonie bis hin zum Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS). Auch radiologisch kann sich die pulmonale Kryptokokkose sehr unspezifisch präsentieren. Es zeigen sich meist solitäre oder multiple Noduli, segmentale oder lobuläre Konsolidierungen, Kavernen oder diffuse interstitielle Infiltrate. Das Auftreten von Pleuraergüssen ist eher untypisch für eine Kryptokokkose. Husten, Hämoptysen, Dyspnoe sowie ein pleuritischer Thoraxschmerz können als klinische Symptome auftreten. Die pulmonale Form der Kryptokokkose manifestiert sich klinisch signifikant häufiger bei Nicht-HIV-bedingter Immunsuppression.

Die dermale Form der Kryptokokkose kann entweder im Rahmen einer disseminierten Kryptokokkose oder eines Inokulationstrauma entstehen. Die Inzidenz von kutanen Läsionen bei der AIDS-assozierten disseminierten Kryptokokkose liegt bei ca. 6%, wohingegen 10% bis 15% der Patient:innen mit einer disseminierten Kryptokokkose infolge einer Organtransplantation oder Hochdosis-Steroidtherapie eine dermale Beteiligung aufweisen. Insbesondere Patient:innen unter einer Therapie mit Tacrolimus haben ein erhöhtes Risiko, eine dermale Kryptokokkose zu entwickeln, da sich zwar eine temperaturabhängige Wirkung gegen Kryptokokken zeigt, diese jedoch in niedrig temperierten Körperarealen abnimmt. Die kutanen Läsionen präsentieren sich initial als schmerzlose Mollusken (mit zentraler Delle) bzw. akneähnlichen Papeln, die im Verlauf nekrotisieren.

Andere klinische Manifestationen einer disseminierten Kryptokokkose: Die Beteiligung des Urogenitaltrakts ist häufig und verläuft meistens klinisch asymptomatisch. Eine Knochenbeteiligung tritt in weniger als 10% der disseminierten Kryptokokkosen auf. Insbesondere die Wirbelkörper, der Schädel sowie die Epiphysen der langen Knochen sind betroffen.

Leitsymptome

Aufgrund des Neurotropismus von Kryptokokken weisen Patient:innen häufig als Leitsymptome die typischen Zeichen einer subakuten Meningitis (Nackensteifigkeit, Kopfschmerzen, Fieber) auf. Dabei kann die klinische Symptomatik initial über mehrere Wochen sehr gering ausgeprägt sein, so dass Patient:innen erst im Verlauf zunehmende neurologische Beschwerden wie Hirndruckzeichen (Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen, starke Kopfschmerzen) oder Hirnnervenausfälle entwickeln. Bei immunsupprimierten Patient:innen können die typischen klinischen Zeichen einer Meningitis aufgrund der abgeschwächten inflammatorischen Antwort auch fehlen. Ca. 1/3 der Patient:innen mit einer ZNS-Manifestation haben eine okuläre Beteiligung, wobei das Papillenödem (Klinik: verschwommenes Sehen, Doppelbilder, Hirndruckzeichen) am häufigsten auftritt, gefolgt von einem partiellen oder totalen Sehverlust (infolge einer Atrophie des Nervus opticus durch einen erhöhten intrakraniellen Druck) oder einer Neuritis nervi optici (bedingt durch Invasion von Kryptokokken in den Sehnerv).

Epidemiologie

Die Kryptokokkose ist eine klassische opportunistische Infektion, die durch Cryptococcus neoformans/gattii verursacht wird. Personen mit HIV im Stadium AIDS, langfristiger Kortikosteroidtherapie, Zustand nach Organ- oder allogener Stammzelltransplantation sind vor allem gefährdet. Bei Menschen mit HIV nimmt das Risiko einer Kryptokokkose deutlich zu, je ausgeprägter der Immundefekt (also je niedriger die CD4-Zellzahl) ist. Insbesondere gilt dies ab einer CD4-Zellzahl < 100/µl3. Eine Behandlung mit monoklonalen (v.a. TNF-alpha) Antikörpern (z.B. Infliximab, Adalimumab, Alemtuzumab) oder mit Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Ibrutinib) ist ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für eine Kryptokokkose assoziiert.

Prognose

Die Kryptokokkenmeningitis ist eine lebensbedrohliche Infektionserkrankung. Die Mortalität liegt in den Entwicklungsländern deutlich höher als in den Industrienationen (70% versus 9%). Prognostisch ungünstige Faktoren sind ein hoher CrAg-Titer (≥ 1:1024), Bewusstseinsstörung, bakterielle Koinfektionen, Leberzirrhose, respiratorisches Versagen sowie ein erhöhter Liquoröffnungsdruck.

Diagnostik

Diagnosekriterien

Der kulturelle Nachweis von Kryptokokken stellt den Goldstandard für die Diagnose einer Kryptokokkose dar und sollte somit bei Verdacht auf eine Kryptokokkose immer durchgeführt werden. Auf Sabouraud-Agar kann man Kryptokokken in der Regel kulturell innerhalb von 3 Tagen nachweisen; bei sehr geringer Erregerlast kann die kulturelle Anzucht jedoch bis zu 14 Tage dauern. Das Kryptokokkenantigen (CrAg) aus dem Serum hat sich aufgrund seiner exzellenten Sensitivität und Spezifität sowie seiner einfachen Handhabung (ELISA/Lateral-flow Assay) als Screeningtest in der Routinediagnostik etabliert. Ergänzend hierzu kann ein Tuschepräparat (mit „Indian Ink“) aus Liquor zur Mikroskopie durchgeführt werden.

Diagnostische Schritte

Maßnahme	Indikation	Kommentar
Liquorpunktion (LP)	Erforderlich in Abhängigkeit von Klinik und Diagnostik zur Abklärung einer Kryptokokken-meningitis	Eine LP sollte durchgeführt werden bei: 1) ZNS- Symptomen 2) bei allen Patient:innen mit positivem Serum CrAg +/- positiver Fungämie (Blutkultur) +/- positiven Biopsien. Unabhängig vom Liquorbefund sollte immer eine CrAg-Bestimmung, ein Tuschepräparat und eine kulturelle Anzucht erfolgen, da eine Zellzahlerhöhung im Liquor bei entsprechender Immunsuppression auch fehlen kann. Eine lymphozytäre Pleozytose mit einem erhöhten Eiweiß und einer erniedrigten Glukose ist ein typischer Liquorbefund einer KM.
Kryptokokken-Antigen CrAg	Immer erforderlich (Screeningtest) aus Serum bei schwerer Immunsuppression (HIV CD4 < 200/µl)	Das CrAg weist in der Regel eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität auf. Ein negatives Serum CrAg schließt mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Kryptokokkeninfektion aus. Die Höhe des Serum CrAg-Titers korreliert mit der Erregerlast / Erkrankungsschwere und der Wahrscheinlichkeit für eine ZNS-Infektion.
Kultur	Immer erforderlich	Eine Kultur aus Blut / Liquor / Biopsie sollte immer durchgeführt werden (Goldstandard).
cMRT/cCT/CT-Thorax/Abdomen	Erforderlich in Abhängigkeit von Klinik und Diagnostik	Eine (cerebrale) Bildgebung sollte durchgeführt werden bei: 1) (fokal) neurologischer Symptomatik 2) positivem Serum CrAg. Insbesondere bei einem positivem CrAg ohne Meningitisnachweis sollte eine komplette Bildgebung des Körpers durchgeführt werden, um Kryptokokkome auszuschließen.
Bronchoalveoläre Lavage (BAL)	Ggf. erforderlich in Abhängigkeit von Klinik und Diagnostik	Bei Nachweis von Infiltraten sollte eine BAL mit einer kulturellen Anlage auf Kryptokokken durchgeführt werden.

Differentialdiagnosen

Differentialdiagnose der cerebralen Kryptokokkose (Bildgebung und Liqorbefund), modifiziert nach Tan et al.

Differntialdiagnose	Verdrängender Effekt	CD4-Zellzahl (HIV)	Anteil solitäre Läsionen	Lokalisation	Enhancement im cCT / cMRT	Sonstige Merkmale	Liquorbefund
Zerebrale Toxoplasmose	Häufig	< 200/µl	Häufig multiple Läsionen	Frontal, Basalganglien, parietal	Häufig ringförmiges Enhancement	Durchmesser 1-2 cm       Zeit von Symptombeginn bis zur klinischen Präsentation: Tage Eine negative Toxoplasmose-Serologie macht eine cerebrale Toxoplasmose unwahrscheinlich, ist jedoch kein Auschlusskriterium.	Zellpopulation: Normal bis lymphozytäre Pleozytose Glucose: Normal bis erniedrigt Protein: Normal bis erhöht Sonstiges: Toxoplasmose PCR aus dem Liquor – Sensitivität 50-80% und Spezifität 100%
Progressiv multifokale Leukenzephalopathie (PML)	Selten	< 100/µl, gelegentlich auch höher	Häufig solitär (50%)	Subcortical weisse Substanz, Cerebellum, Hirnstamm	Ca. 25% mit Enhancement (insbesondere bei IRIS)	S>(T2 Wichtung): Hyperintense Areale in der weissen Substanz (T1-Wichtung): Hypointense Läsionen mit Aussprachung der Kortikalis       Zeit von Symptombeginn bis zur klinischen Präsentation: Wochen bis Monate, selten akut mit dem Bild eines Apoplex	Zellpopulation: Normal bis selten lymphozytäre Pleozytose    Glucose: Normal Protein: Normal bis erhöht Sonstiges: JC-PCR aus dem Liquor – Sensitivität 50-90% und Spezifität 90-100%
Lymphom des ZNS	Häufig	< 100/µl	Häufig solitär (50%)	Periventrikulär, frontal, Cerebellum, temporal	Häufig, heterogenes Enhancement	In der Regel > 3cm Durchmesser Zeit von Symptombeginn bis zur klinischen Präsentation: Wochen	Zellpopulation: Normal bis lymphozytäre Pleozytose, FACS-Analyse – Nachweis von monoklonalen Lymphozyten Glucose: Normal Protein: Normal bis erhöht Sonstiges: EBV-PCR aus dem Liquor – Sensitivität 100% und Spezifität 50%.
CMV-Infektion	Nein	< 50/µl	-	Periventrikulär	Enhancement	In > 50% der Fälle unauffälliges MRT Zeit von Symptombeginn bis zur klinischen Präsentation: Tage	Zellpopulation: Normal, selten erhöhte Neutrophilenzahl Glucose: Normal Protein: Normal bis erhöht Sonstiges: CMV-PCR aus dem Liquor – Sensitivität > 90% und Spezifität >90%
Zerebrale Kryptokokkose	Kommunizierender Hydrocephalus durch erhöhten intrakranialer Druck	< 100/µl, (selten < 200/µl)	Häufig multiple Läsionen (Kryptokokkome)	Basalganglien	Leptomeningeales Enhancement, insbesondere bei IRIS	Häufig „ punched-out” zystische Läsionen Zeit von Symptombeginn bis zur klinischen Präsentation: Tage	Zellpopulation: Normal bis lymphozytäre Pleozytose Glucose: Normal bis erniedrigt Protein: Normal bis erhöht
HSV-Infektion	Minimal	Variabel	-	Temporallappen	Häufig Enhancement	Beteiligung des Hirnstamms, Kleinhirn, Diencephalon und der periventrikulären Regionen. Zeit von Symptombeginn bis zur klinischen Präsentation: Tage	Zellpopulation: In der Regel lymphozytäre Pleozytose Glucose: Normal Protein: Normal bis erhöht
Tuberkulose des ZNS	Hydrocephalus möglich	Variabel	Tuberkulome treten häufig multiple auf	TB- Meningitis: Infratentoriell mit Basalganglien-/Corticalinfarkten	50% basales Enhancement	Hämorrhagien, Tuberkulome oder Abszesse möglich Zeit von Symptombeginn bis zur klinischen Präsentation: Tage bis Wochen	Zellpopulation: In der Regel lymphozytäre Pleozytose Glucose: Erniedrigt Protein: Normal bis deutlich erhöht Sonstiges: Laktat erhöht, schwere Schrankenstörung, IGA-Dominanz(Immunglobulinsynthese), häufig auch pulmonale Beteiligung (CT-Thorax)
Hirnabszess	Möglich	Variabel	Sowohl solitär als auch multiple Läsionen z.B. im Rahmen einer Endokarditis möglich	Supratentoriell, insb. im Frontal- und Parietallappen, subkortikal	T1-Sequenz mit KM: ringförmiges Enhancement	DWI-Sequenz: Hyperintenses zentrales Areal Zeit von Symptombeginn bis zur klinischen Präsentation: Tage	bei begleitender Meningitis Zellpopulation: In der Regel granulozytäre Pleozytose Glucose: Erniedrigt Protein: Normal bis deutlich erhöht

Erreger

Klinisch relevante Kryptokokkenspezies sind Cryptococcus (C.) neoformans und C. gattii. C. neoformans ist weltweit der häufigste Erreger der Kryptokokkose und wird in die Subspezies C. neoformans var. neoformans und C. neoformans var. grubii unterteilt. C. gattii erlangte in den letzten Jahren zunehmend Bedeutung. Diese Spezies ist vor allem in den (sub)tropischen Ländern verbreitet. Infektionen durch C. gattii treten gehäuft bei immunkompetenten Personen auf. Patient:innen, die mit C. gattii infiziert sind, zeigen häufiger Symptome aufgrund fokaler entzündlicher Läsionen im Gehirn oder in der Lunge (sog. Kryptokokome).

Therapie

Allgemeines zur Therapie

In den letzten fünf Jahren haben zwei große Leitlinien-Updates die Induktionstherapie der HIV-Assoziierten Kryptokokkenmeningitis verändert - die WHO-Leitlinie 2025 und die ECMM/ISHAM/ASM Global Guideline 2024.

Die WHO-Leitlinie empfiehlt als bevorzugte Induktionstherapie der HIV-assoziierten Kryptokokkenmeningitis das sog. AMBITION-Schema: liposomales Amphotericin B als einmalige Einzeldosis von 10 mg/kg in Kombination mit Flucytosin 100 mg/kg/Tag ( in 4 Einzeldosen) und Fluconazol 1200 mg/Tag über 14 Tage. Grundlage ist die randomisierte AMBITION-cm-Studie, in der dieses vereinfachte Schema bei vergleichbarer Wirksamkeit gegenüber dem bisherigen WHO-Standard (7-14 Tage tägliches Amphotericin B + Flucytosin) eine geringere Toxizität und einen reduzierten Monitoring-Aufwand zeigte. Daran schließt sich unverändert die Konsolidierung mit Fluconazol 400-800 mg/Tag (800 mg in ressourcenbegrenzten Settings bevorzugt) über 8 Wochen und die Erhaltungstherapie mit Fluconazol 200 mg/Tag bis zur Immunrekonstitution an.

Wichtiger Hinweis zum Versorgungs-Setting: Das Einzeldosis-Schema ist primär für ressourcenbegrenzte Versorgungssituationen vorgesehen. Für ressourcenstarke Settings führt ECMM/ISHAM/ASM-Leitlinie 2024 weiterhin die über 14 Tage täglich applizierte, liposomale Amphotericin-B-basierte Induktion als bevorzugte Option auf.

Therapeutisches Management

Die Auswahl von Substanz und Therapiedauer richtet sich gemäß ECMM/ISHAM/ASM Global Guideline 2024 nach der klinischen Manifestation und dem Schweregrad (ZNS-Erkrankung, disseminierte Erkrankung,, isolierte pulmonale Erkrankung oder direkte kutane Inokulation).

Induktionstherapie

Für die Kryptokokkenmeningitis/ZNS-Kryptokokkose, die dissemninierte (nicht-ZNS/nicht-pulmonale) Kryptokokkose sowie die schwere isolierte pulmonale Kryptokokkose gilt einheitlich:

• Ressourcenstarke Settings (bevorzugt, ‡): liposomales Amphotericin B 3–4 mg/kg/Tag plus Flucytosin 25 mg/kg 4×/Tag.
• Ressourcenbegrenzte Settings (§, AMBITION-Schema): liposomales Amphotericin B 10 mg/kg als Einmaldosis plus Flucytosin 25 mg/kg 4×/Tag plus Fluconazol 1200 mg/Tag über 2 Wochen.

Die Therapiedauer der Induktion variiert je nach Subgruppe:

• HIV (ZNS/Meningitis): 2 Wochen
• Organtransplantierte (SOT,ZNS): ≥ 2 Wochen
• Nicht-HIV/Nicht-SOT (ZNS): ≥ 2 Wochen
• Nicht-HIV-C.-gattii-Infektion (ZNS): 4–6 Wochen
• Kryptokokkom (ZNS): 4-6 Wochen
• Disseminierte Kryptokokkose (nicht-ZNS/nicht-pulmonal): 2 Wochen
• Schwere pulmonale Kryptokokkose ohne Kryptokokkom: 2 Wochen
• Schwere pulmonale Kryptokokkose mit Kryptokokkom: 4–6 Wochen

Konsolidierungstherapie (im Anschluss an die o.g Amphotericin-basierte Induktion): Fluconazol 400-800 mg/Tag über 8 Wochen.

Erhaltungstherapie: Fluconazol 200 mg/Tag über 12 Monate.

Sonderfälle mit alleiniger Fluconazol-Therapie:

• Milde isolierte pulmonale Kryptokokkose: Fluconazol 400 mg/Tag über 6–12 Monate. Bei immunkompetenten Patienten mit milder isolierter pulmonaler Form kann eine kürzere Dauer (z. B. 3 Monate) erwogen werden
• Direkte kutane Inokulation: Fluconazol 400 mg/Tag über 3–6 Monate.

Hinweise:

• Mild = asymptomatisch oder mild symptomatisch bzw. solitärer kleiner Nodulus (< 2 cm); schwer = multiple Läsionen, große Läsionen (≥ 2 cm), lobäre Konsolidierung, Kavernen, multilobärer Befall oder Hypoxämie.
• ‡ Das Schema ist bei Meningitis/ZNS-Kryptokokkose (SOT und Nicht-HIV/Nicht-SOT), disseminierter und schwerer pulmonaler Erkrankung bevorzugt; es wurde nicht direkt gegen das AMBITION-Schema (§) verglichen.
• § Das AMBITION-Schema wurde bislang ausschließlich bei HIV-Kryptokokkenmeningitis untersucht; für SOT, Nicht-HIV/Nicht-SOT oder andere Syndrome liegen keine Daten vor.
• Wird der Nachweis von Cryptococcus spp. im Atemwegsmaterial nach sorgfältiger Bewertung als Atemwegskolonisation gewertet und keine Therapie eingeleitet, ist eine regelmäßige Verlaufskontrolle empfohlen – insbesondere bei künftiger Immunsuppression.

Kryptokokkeninfektionen ohne ZNS-Beteiligung

• Asymptomatische Antigenämie: Eine asymptomatische Antigenämie mit positivem CrAg im Liquor oder einer Fungämie (positive Blutkultur) ist wie eine Kryptokokkenmeningitis bzw. disseminierte Kryptokokkose zu behandeln. Eine asymptomatische Antigenämie ohne positives CrAg/positiver Kultur im Liquor oder Fungämie (negative Blutkultur) kann mit Fluconazol bis zur Immunrekonstitution behandelt werden. Für die asymptomatische Antigämie bei HIV ohne klinische Kryptokokkose: Fluconazol 1200 mg/Tag über 2 Wochen, dann 800 mg/Tag über 8 Wochen, anschließend 200 mg/Tag über 6 Monate.
• Pulmonale Kryptokokkose: Bei schwerem Verlauf (ARDS) entspricht die Therapie der Behandlung einer Kryptokokkenmeningitis. Eine Steroidtherapie ist im Falle eines schweren ARDS in Erwägung zu ziehen. Bei milder oder moderater pulmonalen Kryptokokkose ohne diffuse pulmonale Infiltrate und ohne schwere Immunsuppression wird nach Ausschluss einer disseminierten Kryptokokkose bzw. ZNS-Beteiligung eine Therapie bestehend aus Fluconazol 400 mg/Tag über (6–)12 Monate als ausreichend erachtet Bei therapierefraktären pulmonalen Veränderungen sollte ggf. eine chirurgische Resektion diskutiert werden.

Kryptokokkome

Cerebrale Kryptokokkome sind mit einer deutlich erhöhten Morbidität assoziiert. Die Therapie ist identisch zur Behandlung der Kryptokokkenmeningitis, wobei eine mindestens 4-6-wöchige Induktionstherapie, gefolgt von einer Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie mit Fluconazol 400-800 mg/d für 6-18 Monaten empfohlen wird. Ergänzend hierzu kann bei einer raumfordernden Wirkung eine additive Kortikosteroidtherapie bzw. bei Kryptokokkomen > 3 cm eine chirurgische Sanierung sinnvoll sein. Eine chirurgische Resektion sollte auch bei Läsionen mit drohender Kompression kritischer Strukturen sowie bei großen Läsionen, die unter antifungaler Therapie nicht ausreichend regredient sind, in Betracht gezogen werden.

Induktionstherapie der HIV-assoziierten Kryptokokkenmeningitis nach Verfügbarkeit gemäß ECMM/ISHAM/AMS 2024

Verfügbarkeit der Antibiotika	Induktionstherapie (2 Wochen)	Grad
Alle Substanzen Verfügbar	Ressourcenstark (bevorzugt): liposomales Amphotericin B 3–4 mg/kg/Tag + Flucytosin 25 mg/kg 4×/Tag Ressourcenbegrenzt (AMBITION): liposomales Amphotericin B 10 mg/kg Einmaldosis + Flucytosin 25 mg/kg 4×/Tag + Fluconazol 1200 mg/Tag	Allt/Al
Kein liposomales Amphotericin B	Amphotericin-B-Lipidkomplex 5 mg/kg/Tag + Flucytosin 25 mg/kg 4×/Tag	BII
Kein liposomales Amphotericin B und kein Lipidkomplex	Amphotericin-B-Desoxycholat 0,7–1,0 mg/kg/Tag + Flucytosin 25 mg/kg 4×/Tag oder: Amphotericin-B-Desoxycholat 1 mg/kg/Tag + Flucytosin 25 mg/kg 4×/Tag für 1 Woche, danach Fluconazol 1200 mg/Tag 1 Woche	BI
kein Flucytosin	liposomales Amphotericin B 3–4 mg/kg/Tag + Fluconazol 800–1200 mg/Tag (BIII) Amphotericin-B-Lipidkomplex 5 mg/kg/Tag + Fluconazol 800–1200 mg/Tag (BIII) Amphotericin-B-Desoxycholat 0,7–1 mg/kg/Tag + Fluconazol 800–1200 mg/Tag (BI)	BI- BIII
kein Amphotericin B (Polyen) verfügbar	Flucytosin 25 mg/kg 4×/Tag + Fluconazol 800–1200 mg/Tag	BI
Nur Fluconazol verfügbar	Fluconazol 800–1200 mg/Tag	CI

Grundprinzipien des Managements der Kryptokokkenmeningitis gemäß ECMM/ISHAM/ASM 2024

Die folgenden Grundsätze stammen überwiegend aus der Kryptokokkenmeningitis bei Personen mit HIV (PLWH), sind aber großteils auf Nicht-HIV-Situationen übertragbar.

Gezielt screenen, Risiko stratifizieren und auf Kryptokokkose untersuchen

• Gilt spezifisch für PLWH (siehe Screening/Kryptokokken-Antigen).

Induktionstherapie

• Lumbalpunktion am Ende der 1. oder 2. Induktionswoche zur Prüfung der Liquor-Sterilität vor ART-Beginn erwägen.
• Induktion verlängern, wenn der Liquor nach 2 Wochen kulturell weiterhin positiv ist.
• Bei C.-gattii-ZNS-Infektion bei Nicht-PLWH oder ZNS-Kryptokokkom Induktion auf 4–6 Wochen verlängern.

Arzneimitteltoxizität/-interaktion

• Stationäre Behandlung in den ersten 1-2 Wochen.
• Amphotericin B / liposomales Amphotericin B mit Vorhydrierung sowie konsequenter Kalium- und Magnesiumsubstitution.
• Mindestens jeden zweiten Tag Blutbild, Nierenfunktion und Elektrolyte; Leberwerte initial und mindestens wöchentlich.
• Engmaschiges TDM von Tacrolimus, Ciclosporin und Sirolimus sowie Dosisreduktion dieser Substanzen bei gleichzeitiger Azolgabe.

Hirndruck behandeln

• Öffnungsdruck bei jeder Lumbalpunktion messen.
• Akute symptomatische Hirndruckerhöhung (≥ 20 cm CSF) mit täglichen therapeutischen Lumbalpunktionen (Entnahme von ca. 20–30 mL) behandeln, bis 50 % des Öffnungsdrucks bzw. ≤ 20 cm CSF erreicht sind.
• Geplante therapeutische Lumbalpunktion 48–72 h nach der ersten Punktion oder an Tag 7, unabhängig vom initialen Öffnungsdruck.
• Persistierend erhöhter symptomatischer Hirndruck trotz therapeutischer Lumbalpunktionen: chirurgische Entlastung (temporäre Lumbaldrainage, Shunt oder Ventrikulostomie).

Eine Kryptokokkenmeningitis führt sehr häufig (> 50%) zu einem erhöhten Hirndruck , da Kryptokokken sich an die Granulationes arachnoideae im Subarachnoidalraum anlagern und diese mit ihren schleimigen Polysaccharidkapseln verkleben und somit die Liquorresorption behindern können. Ein erhöhter Hirndruck kann dabei auch ohne eine entsprechende klinische Hirndrucksymptomatik (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Papillenödem oder Visuseinschränkungen) vorliegen, sodass bei einer Kryptokokkenmeningitis der Liquoröffnungsdruck immer zum Zeitpunkt der Diagnosestellung gemessen werden sollte.

CAVE: Bei klinischen Zeichen eines erhöhten Hirndrucks (fokal neurologische Defizite bzw. Vigilanzstörung) sollte vor Liquorpunktion eine cerebrale Bildgebung erfolgen, um eine drohende Herniation auszuschließen. Bei einem Liquoröffnungsdruck ≥20 cm CSF oder bei einer entsprechenden Hirndrucksymptomatik sollte Liquor abgelassen werden bis ein normaler Liquoröffnungsdruck (≤20 cm CSF) erreicht oder bei extrem hohen Werten der Liquoröffnungsdruck um 50% reduziert ist. Im Falle eines persistierenden Liquoröffnungsdrucks ≥20 cm CSF sollten Liquorentlastungspunktionen täglich wiederholt werden bis sich der Liquoröffnungsdruck über einen Zeitraum von > 2 Tage normalisiert bzw. die klinische Symptomatik zurückgebildet hat6. Die Anlage einer externen Ventrikeldrainage ist bei persistierendem erhöhten Hirndruck trotz repetitiven Liquorentlastungspunktionen ggf. zu diskutieren. In seltenen Fällen ist die Anlage eines ventrikulo-peritonealen Shunts notwendig. Eine medikamentöse Hirndrucktherapie (Mannitol, Acetazolamid) wird nicht empfohlen.

Nach zugrunde liegender Immunsuppression suchen

• Bei allen Kryptokokkose-Patienten eine Immundefizienz ausschließen (HIV-Serologie, CD4-Zellzahl).
• Personen ohne bekannten Risikofaktor — v. a. mit anderen atypischen Pilz-, Mykobakterien- oder bakteriellen Infektionen in der Anamnese — auf eine bislang nicht diagnostizierte Immundefizienz abklären.

Optionaler ART-Beginn bei HIV

• Sofortiger oder sehr früher ART-Beginn wird nicht empfohlen.
• Bei unzureichendem Zugang zu antifungaler Induktionstherapie ART um 4–6 Wochen verzögern
• Bei ausreichendem Zugang individualisieren — unter Berücksichtigung von Symptom-/Hirndruckkontrolle, Liquor-Sterilität, Begleitinfektionen und Patientenbereitschaft (üblicher Bereich 4–6 Wochen).

  Gemäß den EACS-Leitlinien liegt keine Evidenz aus klinischen Studien zum optimalen Zeitpunkt des ART-Beginns bei Kryptokokkenmeningitis vor; empfohlen wird ein Aufschub des ART-Beginns um 4–6 Wochen. Ein früherer ART-Beginn kann bei ausgewählten Patienten erwogen werden, sofern eine engmaschige klinische Überwachung und eine optimale Behandlung gewährleistet sind, wie dies normalerweise in Hochressourcen-Settings möglich ist.

Auf klinisches Rezidiv achten und Ursache abklären

• Bei klinischem Rezidiv breit und gründlich nach der Ursache suchen: CT/MRT des Schädels, Lumbalpunktion mit Öffnungsdruck, Liquor-Mikroskopie und -Kultur.
• Adhärenz (Antimykotikum, ART, Immunsuppressiva) und Arzneimittelinteraktionen prüfen, ggf. TDM; Grunderkrankungen optimieren.
• Verlaufskontrolle mit Blut-/Liquor-CrAg (einschließlich Titerverlauf) zur Therapieentscheidung wird nicht empfohlen.
• Therapie nicht allein wegen persistierender Antigenämie, persistierend positivem Liquor-CrAg, mikroskopisch sichtbarer (kulturnegativer) Kryptokokken oder auffälliger Liquor-Mikroskopie/-Biochemie eskalieren — dies sind keine sicheren Zeichen eines mikrobiologischen Versagens.

Adhärenz, Arzneimittelinteraktionen und Resistenz prüfen

• Gilt bei kulturpositiver (mikrobiologischer) Persistenz oder Rezidiv.
• Resistenztestung an Initial- und Rezidivisolaten (sofern asserviert/verfügbar); ein Anstieg der Fluconazol-MHK um > 2 Verdünnungsstufen ist hinsichtlich Resistenzentwicklung bedenklich.
• Reinduktion mit einem optimierten, resistenzgerecht gewählten Schema erwägen.

Vor der Diagnose eines C-IRIS Differentialdiagnosen sorgfältig ausschließen

• Bei Verdacht auf paradoxes C-IRIS zunächst ein Rezidiv bzw. neue infektiöse/nicht-infektiöse Ursachen ausschließen; MRT des Schädels und Lumbalpunktion (Öffnungsdruck, Liquor-Mikrobiologie/Zellzahl).
• Therapie des C-IRIS: therapeutische Lumbalpunktion und symptomatische Maßnahmen (Analgesie, Antiemetika, ggf. Antiepileptika).
• Antimykotische Therapie fortführen.
• Hochdosiertes Prednisolon/Prednison (0,5–1,0 mg/kg/Tag) oder Dexamethason (0,2–0,3 mg/kg/Tag), über 4–6 Wochen ausschleichen, bei persistierenden Symptomen ohne Ansprechen auf therapeutische Lumbalpunktionen; selten zweiter Steroidzyklus.
• ART nicht absetzen.

Prophylaxe und Prävention

Primärprophylaxe: Eine routinemäßige Primärprophylaxe wird nicht empfohlen.Ausnahme: Bei HIV-Patienten in hochendemischen Regionen mit CD4 < 200/µl, wenn kein CrAg-Screening verfügbar ist, kann eine universelle Primärprophylaxe mit Fluconazol 100 mg/Tag erfolgen.

Sekundärprophylaxe: Die Sekundärprophylaxe (Erhaltungstherapie) bei Z.n. schwer verlaufender Kryptokokkose (z.B. disseminierte Kryptokkokose, ZNS-Kryptokokkose) kann nach einer Therapiedauer von mindestens 12 Monaten unter folgenden Voraussetzungen beendet werden:

• Bei HIV-Infektion: CD4-Zellzahl > 100/µl und HI-VL unter der Nachweisgrenze .
• Z.n. adäquater Induktions- und Konsolidierungstherapie.
• Reduktion der medikamentösen Immunsuppression bei transplantierten Patient:innen, falls vertretbar.

HIV: Bei erneut sinkender CD4-Zellzahl < 100/µl sollte wieder mit einer Erhaltungstherapie (Sekundärprophylaxe) begonnen werden.

Weiterführende Literatur und Hilfestellungen

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Quellen

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