DGI:Blutstrominfektion/Gram-positive Bakterien/Staphylokokken

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Inhaltsverzeichnis

Abstract:

Staphylokokken sind grampositive Haufenkokken, die sich sowohl aerob als auch anaerob vermehren können. Sie sind nicht begeißelt und bilden keine Sporen. Von den zahlreichen Spezies unterscheidet sich Staphylococcus aureus durch die Bildung freier Koagulase sowie die Expression verschiedener Virulenzfaktoren.

Klinisches Bild

Staphylococcus aureus

Bei 20-50% der Normalbevölkerung kolonisiert S. aureus die Haut, insbesondere im Bereich der Nasenvorhöfe. Das Bakterium kann – vor allem aus der endogenen Flora heraus – eitrige Haut- und Weichgewebsinfektionen (oberflächlich/invasiv), Endokarditiden, Osteomyelitiden, Pneumonien, Infektionen von Fremdmaterialien und Sepsis sowie Intoxikationen verursachen und ist für 70-80% aller Wundinfektionen verantwortlich. Bei ca. 30% aller Sepsis-Episoden ist S. aureus der verursachende Erreger und die Bakteriämie mit S. aureus weist eine Letalität von bis zu 30% auf. In der Pathogenese der S. aureus Infektionen spielen verschiedene Virulenzfaktoren (s.u.) eine Rolle. Einige Stämme sind in der Lage, spezifische Toxine zu exprimieren, die eine akute Gastroenteritis, das „toxic shock syndrome“ (TSS) bzw. das „staphylococcal scalded skin syndrome“ (SSSS) hervorrufen können. S. aureus weist eine besonders hohe Tenazität gegenüber Trockenheit, Hitze und hohem Salzgehalt auf und kann noch nach Monaten aus getrockneten Materialien isoliert werden. Begünstigende Faktoren für eine Infektion mit S. aureus stellen einliegende/implantierte Fremdkörper, verminderte Granulozytenzahlen und Phagozytosedefekte sowie eine vorgeschädigte bzw. operativ durchtrennte Haut dar.

Virulenzfaktoren von S. aureus:

• Clumping factor: Zellwandständiges Protein, das die Bindung des Bakteriums an verletztem Gewebe oder Fremdmaterial aufgelagertem Fibrinogen vermittelt.
• Protein A: Wird von den meisten S. aureus Stämmen exprimiert und ist mit der Peptidoglykanschicht verbunden. Protein A bindet an das Fc-Stück von Immunglobulinen, so dass diese nicht mehr von den Phagozyten erkannt werden und somit die Opsonierung und Phagozytose behindert wird.
• Kapsel: Einige Stämmen bilden eine Kapsel, die ebenfalls die Phagozytose behindert.
• Freie Koagulase: Wirkt im Komplex mit Prothrombin proteolytisch und bewirkt eine direkte Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin. Die dadurch um den S. aureus Infektionsort herum entstehende Fibrinkapsel schirmt den Herd vom umgebenden Gewebe und dem Immunsystem ab.
• Leukozidin, auch Panton-Valentine-Leukozidin (PVL): Behindert die Phagozytose durch Zerstörung polymorphkerniger Granulozyten und Makrophagen.
• Staphylokinase: Katalysiert die Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin, welches die Fibrinkapsel des Infektionsherdes lysiert und somit die schubweise Ausbreitung ermöglicht.
• Weitere extrazelluläre Virulenzfaktoren, die die Ausbreitung im Gewebe erleichtern und die Phagozytose behindern: Hämolysine, DNAse, Hyaluronidase, Lipasen

S. aureus-Toxine:

• Staphylokokken-Enterotoxine: 11 immunologische Varianten sind bekannt. Sie verursachen Durchfälle und Erbrechen, wobei der genaue Mechanismus noch nicht geklärt ist. Die Enterotoxine sind verwandt mit den pyrogenen Exotoxinen der Staphylokokken und werden durch Trypsin nur geringfügig abgebaut. Erhitzen auf 100°C für 30 Min. führt nicht zu einer sicheren Inaktivierung.
• Toxic Shock Syndrome Toxin 1 (TSST-1): Das Toxin wird von einzelnen Stämmen in aerobem Milieu exprimiert und aktiviert als Superantigen CD4-Zellen, die daraufhin unkontrolliert TNF-a und IL-2 freisetzen.
• Exfoliatine A und B: Diese Serinproteasen lockern die Desmosomen, so dass sich innerhalb der Epidermis das Stratum corneum vom Stratum granulosum ablöst und die für das SSSS typischen Blasen entstehen.

Staphylococcus lugdunensis

S. lugdunensis ist ein Bestandteil der physiologischen Flora v.a. im Bereich des Perineums und der Leistenregion sowie der Axilla. Das Bakterium verursacht mitunter schwer verlaufende Endokarditiden sowie Wundinfektionen, Osteomyelitiden und Arthritiden. Obwohl S. lugdunensis zu den Koagulase-negativen Staphylokokken zählt, ähnelt der klinische Verlauf eher dem von S. aureus. Durch Biofilmbildung kann sich das Bakterium in vivo der Phagozytose und der antibiotischen Therapie entziehen. In der Pathogenese der Infektionen mit S. lugdunensis spielt die durch vWF-bindendes Protein und Fibrinogen-bindendes Protein vermittelte Interaktion und Adhäsion eine entscheidende Rolle.

Staphylococcus epidermidis und sonstige Koagulase-negative Staphylokokken

Koagulase-negative Staphylokokken unterscheiden sich von S. aureus durch die fehlende Bildung von Koagulase und die für S. aureus typischen Virulenzfaktoren. S. epidermidis ist ein häufiger Erreger von Fremdkörper-assoziierten Infektionen (Kunststoffimplantate, intravaskuläre Katheter). Das Bakterium sezerniert nach der durch das „Polysaccharide intercellular adhesin“ (PIA) sowie Proteine und Hämagglutinine der Zellwand vermittelten Adhäsion Polysaccharide, die einen Biofilm aufbauen, so dass der Erreger selbst vor Phagozytose und Antibiotika geschützt ist. Auch sonst ist S. epidermidis wie alle Staphylokokken in hohem Maße resistent gegenüber äußeren Einflüssen.

S. epidermidis verursacht ca. 40% der Kunstklappenendokarditiden und ca. 50% der Shunt-assoziierten Meningitiden, der CAPD-Peritonitiden und der Infektionen von Gelenkimplantaten. Transkutane Katheter können von der physiologischen Flora im Bereich der Durchtrittsstelle besiedelt werden. Klinisch imponieren Fieber, Fehlfunktionen von Implantaten sowie lokalisationstypische Symptome (Meningitis-Zeichen, Peritonitis, Gelenkschmerzen, Rötung, aber oft keine purulente Sekretion an der Kathetereintrittsstelle etc.).

Diagnostik

Staphylococcus aureus

Kulturelle Anzucht auf Blutagar mit Nachweis der Koagulasebildung und Speziesbestätigung via MALDI-TOF-Massenspektrometrie. Der Nachweis erfolgt in der Blutkultur und aus Proben eines vermuteten Fokus. Im Rahmen der S. aureus Bakteriämie (SAB) sollten täglich Folge-Blutkulturen bis zur Negativität entnommen werden. Auf Grund der hohen Virulenz des Erregers ist bereits der Nachweis von S. aureus in nur einer Blutkultur als relevant zu betrachten und erfordert eine entsprechende Therapie.

Da eine SAB durch einen bislang nicht bekannten Fokus verursacht werden kann und andererseits bei bestehender SAB auch eine Absiedelung des Erregers an z.B. Fremdmaterialien oder anderen Oberflächen möglich ist, kommt der Fokussuche eine besondere Bedeutung zu. Dazu gehört in aller Regel die TEE sowie ggf. weitere diagnostische Prozeduren wie CCT, WS-CT bis hin zum PET-CT. Eine Echokardiographie sollte bei jeder SAB erfolgen, bei weiterhin bestehendem Endokarditisverdacht sollte eine Kontrollechokardiographie erfolgen.

Bei chronischen Infektionen (Osteomyelitis, Gelenkprothesen-Infektionen, Endokarditis) können sogenannte „small colony variants“ auftreten, die durch langsames Wachstum und einen veränderten Stoffwechsel charakterisiert sind. Dies kann sowohl die Diagnostik als auch bei geringerer Empfindlichkeit gegenüber einigen Antibiotika die Therapie erschweren.

  Eckpunkte:

• Kontroll-BK bis zur Negativität, mindestens alle 48h
• Obligate Durchführung eines TEE, bei nicht eindeutigem Befund und weiterhin bestehendem klinischen Verdacht Kontrolle nach 7d
• Fokussuche und Suche nach septischen Metastasen: ggf. CT der WS, PET-CT, Konsile Wirbelsäulenchirurgie / Orthopädie / Unfallchirurgie
• Kontrolle der Vitalparameter und Infektionsparameter

Staphylococcus lugdunensis

Die sichere Identifikationsmöglichkeit erfolgt mittels MALDI-TOF. Ziel ist die Erregeranzucht aus klinischen Materialien mit fehlendem Nachweis von Koagulase. Wegen des möglichen Vorhandenseins von „clumping factor“ kann es sonst zu Verwechslungen mit S. aureus kommen.

Staphylococcus epidermidis und sonstige Koagulase-negative Staphylokokken

Die Erregeranzucht wird aus Blutkulturen, Materialien vom Implantationsort (Gewebeproben, Dialysat, Liquor, Wundabstriche) und von implantiertem Material selbst nachgewiesen. Die Differenzierung zu S. aureus erfolgt durch den fehlenden Nachweis von clumping factor, Protein A oder Plasmakoagulase. Eine sichere Identifikation und Differenzierung innerhalb der Koagulase-negativen Staphylokokken erfolgt routinemäßig mittels MALDI-TOF-Massenspektrometrie.

Als Hauptbestandteil der physiologischen Hautflora stellt der Nachweis des Bakteriums häufig eine Kontamination dar. Dies gilt sowohl für Abstriche als auch für Blutkulturen und transkutan gewonnene Materialien. Für eine ätiologische Bedeutung als Infektionserreger spricht wie bei allen Koagulase-negativen Staphylokokken der Nachweis aus mehreren unabhängig voneinander gewonnenen Proben.

Therapie

Staphylococcus aureus

S. aureus ist primär empfindlich gegenüber Betalaktam-Antibiotika, Makroliden, Clindamycin sowie diversen anderen Antibiotika. Unter dem seit Jahrzehnten bestehenden Selektionsdruck der Penicilline bilden inzwischen ca. 90% der Stämme Penicillinasen, die alle Penicillinabkömmlinge außer den Isoxazolylpenicillinen (Oxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin) hydrolysieren. Die Penicillinasen sind plasmidkodiert und werden ins umgebende Medium abgegeben. Die Zugabe eines Penicillinase-Inhibitors stellt die Empfindlichkeit für Penicilline wieder her.

Seit mehreren Jahrzehnten sind darüber hinaus methicillinresistente Stämme bekannt (MRSA), die gegen die meisten Betalaktam-Antibiotika resistent sind. Die Resistenz beruht auf einem meist durch das mecA-Gen kodierten, veränderten Penicillin-bindenden Protein 2 (PBP2a), an welches Betalaktam-Antibiotika nur schwach binden. Häufig bestehen bei MRSA-Stämmen zusätzliche Resistenzen gegen andere Antibiotika-Klassen. Der Anteil von MRSA an allen S. aureus Isolaten schwankt regional und die MRSA-Prävalenz ist den letzten Jahren in Europa kontinuierlich zurückgegangen.

Neben einer möglichen chirurgischen Sanierung des Fokus kommt der antiinfektiven Therapie einer SAB in ausreichender Dosierung und mit ausreichender Therapiedauer eine besondere Bedeutung zu, da ansonsten mit Rezidiven zu rechnen ist. Entfernbare Fremdkörper (Katheter, Portsysteme) sollten unbedingt entfernt werden.

Es wird unterschieden zwischen der unkomplizierten und komplizierten SAB. Bei der unkomplizierten Form liegt kein Organfokus (Endokarditis, Spondylodiszitis/Osteomyelitis) bzw. infiziertes Fremdmaterial vor, die ersten Folgeblutkulturen nach Therapiebeginn sind negativ, einhergehend mit einer klinischen und laborchemischen Besserung innerhalb der ersten Tage, und es befinden sich keine intravaskulären Implantate in situ. In diesem Fall beträgt die Therapiedauer 14 Tage mit intravenöser Applikation. Beispiele sind die Katheter-assoziierte SAB und die oberflächliche, ggf. chirurgisch sanierbare Haut-/Weichgewebsinfektion.

In allen anderen Fällen handelt es sich um eine komplizierte Form und erfordert eine Therapiedauer von 4-6 Wochen, wobei mindestens in den ersten 14 Tagen i.v. appliziert werden sollte. Sollte ein Organfokus oder infiziertes Fremdmaterial vorhanden sein, gelten die Therapieempfehlungen der jeweiligen klinischen Entität.

Mittel der Wahl sind für sensible Isolate Flucloxacillin 4 x 2g i.v. (bei tiefsitzendem Fokus Steigerung auf 12 g täglich möglich) oder alternativ Cefazolin 3 x 2g i.v., wobei zu beachten ist, dass Cefazolin bereits bei mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion dosisreduziert werden muss. Flucloxacillin kann hepatotoxisch sein, in solchen Fällen ist ggf. Cefazolin zu bevorzugen. Für die orale Folgetherapie eignen sich Clindamycin, Cotrimoxazol, Doxycyclin, oder Levofloxacin.

Bei SAB mit MRSA gelten Vancomycin (unter Serumspiegelkontrollen) und Daptomycin (1 x täglich 6-10 mg/kg) als Mittel der Wahl.

Bei Vorhandensein von Implantaten, insbesondere, wenn diese den Infektionsherd darstellen, ist die zusätzliche Gabe einer Biofilm-aktiven Substanz (Rifampicin, Fosfomycin) indiziert.

  Eckpunkte:

• MSSA: Flucloxacillin 6 x 2 g oder Cefazolin 3 x 2 g, bei Bedarf Anpassung an Nierenfunktion
• MRSA: Vancomycin nach Spiegel oder Daptomycin 1 x tgl. 6-10 mg/kg KG
• Fokussanierung, Entfernung besiedelter/infizierter Fremdkörper sowie aller intravasalen Katheter, die sich vor der Blutkulturabnahme in situ befunden haben
• Therapiedauer 14 Tage i.v. bei unkomplizierter SAB (kein Fremdmaterial in situ, Fokus saniert, keine positiven Folge-BK, keine weiteren Organmanifestationen)

Staphylococcus lugdunensis

Unter den Koagulase-negativen Staphylokokken nimmt S. lugdunensis auch in Bezug auf die Antibiotika-Empfindlichkeit eine Sonderstellung ein, da das Bakterium weniger Resistenzen aufweist als andere Koagulase-negative Staphylokokken. Inzwischen ist ein hoher Anteil resistent gegen Penicillin, eine Resistenz gegen Methicillin/Flucloxacillin ist jedoch selten und nicht durch mecA kodiert. Bei Nachweis von S. lugdunensis in nur einer von mehreren Blutkulturen kann wie bei anderen Koagulase-negativen Staphylokokken von einer Kontamination ausgegangen werden, jedoch ist im Hinblick auf möglicherweise schwere Verläufe eine sorgfältige Evaluation in Abhängigkeit vom klinischen Fokus erforderlich.

Die gezielte Therapie erfolgt nach Antibiogramm und nach den gleichen Grundsätzen wie bei der S. aureus Bakteriämie: Bei unkomplizierter Bakteriämie ohne Fremdmaterial in situ 14 Tage i.v.-Therapie, in allen anderen Fällen eine verlängerte Therapiedauer. Sofern nicht explantierbare Fremdkörper als Infektionsquelle in situ belassen werden, sollte die Therapie durch eine Biofilm-aktive Substanz ergänzt werden.

Staphylococcus epidermidis und sonstige Koagulase-negative Staphylokokken

Etwa 80% der Stämme sind Penicillin- und Oxacillin-resistent. Sensibel ist der Erreger fast immer auf Glycopeptide, Daptomycin, Linezolid, Rifampicin und Fosfomycin. Zur kalkulierten Therapie bei Verdacht auf Beteiligung von Koagulase-negativen Staphylokokken ist Vancomycin, z.T. auch Teicoplanin oder Linezolid (CAVE: Linezolid wirkt nur bakteriostatisch und ist bei einer BSI nicht indiziert) geeignet. Die gezielte Therapie muss nach Antibiogramm erfolgen und es sollte eine kritische Wertung der Bedeutung des Nachweises der Koagulase-negativen Staphylokokken durchgeführt werden. Sofern nicht explantierbare Fremdkörper als Infektionsquelle in situ belassen werden, sollte die Therapie durch eine Biofilm-aktive Substanz (s.o.) ergänzt werden.

Quellen

1. Hagel S, et al. Staphylococcus-aureus-Blutstrominfektion – eine interdisziplinäre Herausforderung. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2019; 54(03): 206-216; DOI: 10.1055/a-0756-8263
2. Holland TL et al. Clinical management of Staphylococcus aureus bacteremia: a review. JAMA 2014 Oct 1;312(13):1330-41. DOI: 10.1001/jama.2014.9743
3. Fowler VG et al. Clinical approach to Staphylococcus aureus bacteremia in adults. UpToDate
4. Parthasarathy A, et al. Staphylococcus lugdunensis: Review of Epidemiology, Complications, and Treatment. Cureus 2020 Jun; 12(6): e8801. Published online 2020 Jun 24. DOI:10.7759/cureus.8801
5. Nguyen CT et al. Impact of an antimicrobial stewardship-led intervention for Staphylococcus aureus bacteraemia: a quasi-experimental study. J Antimicrob Chemother 2015 Dec;70(12):3390-6. DOI: 10.1093/jac/dkv256. Epub 2015 Sep 3
6. Kleinschmidt S et al. Staphylococcus epidermidis as a cause of bacteremia. Future Microbiol 2015;10(11):1859-79. DOI: 10.2217/fmb.15.98. Epub 2015 Oct 30