DGI:ZNS-Infektionen/Nosokomiale Ventrikulitis und Meningitis

Die nosokomiale Ventrikulitis und Meningitis ist Device-assoziiert oder tritt postoperativ auf. Typischerweise sind Liquorkathetersysteme, wie externe Liquordrainagen (externe Ventrikeldrainagen und Lumbaldrainagen) oder implantierte Systeme (z.B. ventrikuloperitoneale Shunts oder Ommaya/Rickham-Reservoirsysteme), betroffen.

Wie bei anderen Katheterinfekten auch, wird ein Großteil durch Gram-positive Kokken verursacht, dabei spielen hauptsächlich S. epidermidis, aber auch S. aureus eine Rolle. Enterobacterales (überwiegend Enterobacter spp. und Citrobacter spp.) dürfen nicht außer Acht gelassen werden. Die Herausforderung der Behandlung ist, dass zumeist nur eine Ventrikulitis mit geringer meningealer Beteiligung vorliegt, so dass die Blut-Hirn-Schranke im Gegensatz zur Meningitis nicht durchlässig für Antiinfektiva wird. Dieser Aspekt muss bei der Auswahl und Dosis der Antiinfektiva berücksichtigt werden, um adäquate Wirkstoffkonzentrationen am Zielort zu erreichen.
Die initialen Symptome sind unspezifisch und bestehen typischerweise aus Kopfschmerzen, Übelkeit, Lethargie bzw. Vigilanzminderung, Fieber, Meningismus und Photo- und Phonophobie. Je nach Katheterlage kommen neben einem möglichen Erythem und Verhärtung über dem Kathetersystem weitere Symptome hinzu:

Ventrikuloperitonealer (VP) Shunt

• Peritonitis
• Abdominalen Druckempfindlichkeit

Ventrikulopleuraler Shunt

• Pleuritis

Ventrikuloatrialer (VA) Shunt

• Bakteriämie
• Glomerulonephritis

Die Inzidenz von Shuntinfekten wird zwischen 5 und 41% angegeben, wobei die intraoperative Infektionsrate unter 4% beträgt.

Die Infektinzidenz von externen Liquorableitungen wird mit ca. 11 / 1000 Kathetertage angegeben, dabei liegt die Inzidenz bei Kathetern, die bis zu 7 Tagen liegen, bei ca. 20 / 1000d, bei einer Liegedauer zwischen 7 und 10 Tagen bei ca. 13 / 1000d und ab 10 Tagen Liegedauer bei 8 / 1000d.

(nach )

S. epidermidis	70%
S. aurelius	10%
Gram-negative Stäbchen	15%
Anerobier	selten
Candida spp.	sehr selten

Legende: Häufigkeit verschiedener Erreger der nosokomialen Ventrikulitis

Die Fokussanierung steht im Vordergrund, infizierte Kathetersysteme sollten entfernt werden. Begleitend erfolgt eine antibiotische Therapie, die zunächst hauptsächlich auf gram-positive Kokken zielt, begleitend sind Enterobacterales und Pseudomonas spp. zu erfassen. Es sollte bei Erregernachweis eine Deeskalation nach Antibiogramm erfolgen. Die Therapiedauer beträgt i.d.R. 10-14 Tage.

Dosierungsempfehlungen antiinfektiver Therapien

Intravenöse Applikation

Antibiotikum	Tagesdosis (Beispiel)	Bemerkung	Anpassung
Aztreonam	6-8g (3-4x 2g)
Cefepim	6g (3x 2g)	CI, PI
Cefotaxim	12g (6x 2g)
Ceftazidim	6g (3x 2g)	CI, PI, TDM
Ceftriaxon	4g (2x 2g)
Ciprofloxacin	1200mg (3x 400mg)
Flucloxacillin	12g (6x 2g)	TDM
Fluconazol	800mg (1x tgl.)
Fosfomycin	24g (3x 8g)
Linezolid	1200mg (2x 600mg)	CI, TDM
Liposomales Amphotericin B	2-5 mg/kg (1x tgl.)
Meropenem	6g (3x 2g)	CI, PI, TDM
Posaconazol	800mg (2x 400mg)	TDM
Rifampicin	600-1200mg (1-2x tgl.)
Vancomycin	30-60 mg/kg (2-4x tgl.)	CI, TDM
Voriconazol	8 mg/kg (2x tgl.)	TDM

Intrathekale Applikation

Antibiotikum	Tagesdosis (1xtgl.)	Bemerkung
Gentamicin	4-10mg
Tobramycin	5-10mg
Amikacin	30mg
Colistin	10mg
Daptomycin	5-10mg
Vancomycin	10-20mg
Tigecyclin	1-10mg
Caspofungin	5-10mg

Es sollte im Rahmen der Kathetereinlage eine perioperative antibiotische Prophylaxe erfolgen. Eine postoperative Fortführung einer prophylaktischen antibiotischen Therapie scheint keinen Benefit zu haben und sollte unterbleiben . Die Verwendung von antimikrobiell beschichteten Kathetersystemen könnte vorteilhaft sein, wobei die Datenlage hierzu ambivalent ist.

Obwohl bei externen Liquorableitungen die Infektionsrate mit zunehmender Liegedauer ansteigt, geht ein elektiver Wechsel des Kathetersystems nicht mit einer geringeren Infektionsrate einher. Nicht mehr benötigte externe Liquorableitungen sollten frühzeitig entfernt werden. Des Weiteren erhöht eine häufige Liquorentnahme über das Kathetersystem die Infektionsrate, so dass die Probeabnahme auf das erforderliche Maß reduziert werden sollte.

Eine Übersicht über die typische Penetration von Antiinfektiva über die Blut-Hirn-Schranke (mit/ohne meningeale Infektion) sowie pathophysiologische Grundlagen haben Nau et al. publiziert.

Anmerkung der Redaktion

Entscheidend bei der Behandlung einer Ventrikulitis ist, die antiinfektive Therapie an den Infektionsort, den Liquor cerebrospinalis, zu bringen. Aufgrund der meistens nur geringen meningealen Mitbeteiligung sind die Tight Junctions der Blut-Hirn-Schranke anders als bei einer Meningitis nicht eröffnet, so dass die antibiotische Penetration eingeschränkt ist. Für die Standardtherapie Meropenem/Vancomycin liegen zahlreiche Daten vor, dass die Penetration in den Liquor variabel ist und vielfach keine antibiotisch wirksamen Spiegel aufgebaut werden können. Umgangen werden kann die Blut-Hirn-Schranke durch eine direkte intrathekale Applikation der Antiinfektiva. Dieses Vorgehen wird stellenweise nur bei unzureichendem Ansprechen auf eine intravenöse Therapie empfohlen während andere Autor:innen es als wichtige Therapieoption ansehen.

Es konnte gezeigt werden, dass die zusätzliche intrathekale (i.t.) Applikation von Gentamicin die relapse rate bei gram-negativer Ventrikulitis senkt. In einer Metanalyse, die die intrathekale (i.t.) Gabe von Antibiotika in Bezug auf die Mortalität untersuchte, konnte nur für Carbapenem-resistente Erreger eine Mortalitätsreduktion gezeigt werden. Liquorspiegel bei ausschließlicher intravenöser (i.v.) Applikation wurden nicht untersucht und es ist denkbar, dass ein Konzept, bei dem der Liquorspiegel die Zielgröße der Antibiotikadosis darstellt, einer zusätzlichen intrathekalen (i.t.) Applikation gleichwertig ist. Dieses sollte jedoch Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein.

Aus der Sicht des Autors sollte die kalkulierte Antibiose von Meropenem und Vancomycin um eine weitere Substanz oder intrathekalen (i.t.) Applikation ergänzt werden, um eine bakterizide Wirkung im Liquor sicherzustellen. Dieses kann z.B. Fosfomycin intravenös (i.v.) (Vorteil: Breites Wirkspektrum, Nachteil: Resistenzen bei KNS), Vancomycin intrathekal (i.t.) (Vorteil: Gute gram-positive Wirksamkeit, Nachteil: Keine gram-negative Wirksamkeit), Gentamicin intrathekal (i.t.) (Vorteil: breites Wirkspektrum, Nachteil: High-Level-Resistenzen bei KNS) oder Linezolid intravenös (i.v.) (Vorteil: Sehr gute Penetration, Nachteile: Nur gram-positive Wirksamkeit, nur bakteriostatisch) sein. Bei einer ergänzenden intrathekalen (i.t.) Applikation sollte berücksichtigt werden, dass jede Manipulation am Kathetersystem einen Keimeintrag bedingen kann.

Aus diesen Gründen wird aktuell in der Institution des Autors neben Meropenem und Vancomycin eine ergänzende Therapie mit Fosfomycin intravenös (i.v.) durchgeführt, die in Abhängigkeit des Erregers, den erreichten Meropenem und Vancomycin Liquorspiegeln und des Resistogramms ggf. auf Gentamicin intrathekal (i.t.) oder Vancomycin intrathekal (i.t.) umgestellt wird. Des Weiteren erfolgt routinemäßig ein therapeutisches Drugmonitoring aus Serum und Liquor, um subtherapeutische Antiinfektivakonzentrationen frühzeitig erkennen zu können. Dieses Konzept fußt jedoch überwiegend auf theoretischen Überlegungen und ist bisher nicht prospektiv randomisiert evaluiert worden. Anzumerken ist, dass aufgrund des kraniokaudal gerichteten Liquorflusses keine lumbale intrathekale (i.t.) Applikation erfolgen sollte, da hierdurch keine adäquaten Spiegel im Ventrikelsystem aufzubauen sind.

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