DGI:Gram-positive Bakterien

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Inhaltsverzeichnis

Abstract:

Diagnostik

2. Spezifische Therapie und Management häufiger Pathogene

2.1     Gram-positive Bakterien

2.1.1   Staphylokokken

Teilkapitel folgt

2.1.1.1 Staphylococcus aureus

Diagnostik: xxxxx

Therapie: xxxxx

2.1.1.2 Staphylococcus lugdunensis

Diagnostik: xxxxx

Therapie: xxxxx

2.1.1.3 Staphylococcus epidermidis und sonstige Koagulase-negative Staphylokokken

Diagnostik: xxxxx

Therapie: xxxxx

2.1.2   Streptokokken

• Für die häufigen Streptokokken-Isolate in der Blutkultur (s. Tab. 1) gibt es oft mehrere Infektionsfoci, die als Primärherd in Frage kommen. Im Rahmen einer Bakteriämie können aber prinzipiell alle Organe erreicht und infiziert werden.
• Alle Streptokokken können eine Endokarditis verursachen; dennoch ist dies für einige (v.a. seltener isolierte) Spezies deutlich häufiger der Fall als für andere (s. Tab. 2).
• Die Wahrscheinlichkeit einer Endokarditis ist unabhängig von der isolierten Spezies erhöht:

1. bei fehlender offensichtlicher Eintrittspforte
2. bei im Verlauf wiederholtem Nachweis in der Blutkultur, insbesondere unter einer bereits initiierten resistenzgerechten Therapie (Alternativdiagnosen zur Endokarditis in diesem Kontext u.a. septische Thrombophlebitis, endovaskuläre Großgefäß-Stentinfektion)
3. bei klinischen Zeichen bzw. typischen Risikofaktoren (z.B. Klappenersatz) für eine (erneute) Endokarditis (DUKE-Kriterien beachten, s. Kapitel xyz)

• Es gibt über 50 humanpathogene Streptokokkenspezies, dazu unübersichtliche und oft wechselnde Klassifikationsschemata, u.a. nach Lancefield [Gruppe A, B, C, …] und nach Art der Hämolyse [α = „vergrünend“, β, γ]). Auch mittels moderner mikrobiologischer Diagnostikmethoden (z.B. MALDI-TOF-Massenspektrometrie, 16S-Sequenzierung) ist eine eindeutige Differenzierung zwischen nah verwandten Streptokokkenspezies meist nicht sicher möglich.

1. Bei ungewohnten und seltenen Isolaten oder widersprüchlichen Befunden empfiehlt sich deswegen bzgl. der Relevanz des Isolates und seiner „Endokarditispotenz“ die Rücksprache mit dem mikrobiologischen Labor.

Tabelle 1: Häufige Streptokokkenisolate mit geringerem Endokarditisrisiko (überwiegend <10%):

Spezies	Typische Foci	Bemerkungen
S. pyogenes („A-Streptokokken“)	Haut-/Weichteilinfektionen (Impetigo, Erysipel, Phlegmone, Abszesse, nekrotisierende Fasziitis, Myositis), Knochen-/Gelenkinfektionen Puerperalsepsis (Wochenbettfieber) selten bakteriäm: Pharyngitis, Angina tonsillaris, Sinusitis, Otitis media	Streptococcal Toxic Shock Syndrome (STSS) im Rahmen von Haut-/Weichteilinfektionen Poststreptokken-Glomerulonephritis nach Haut-/Weichteilinfektionen
S. agalactiae („B-Streptokokken“)	Infektionen des weiblichen Urogenitaltraktes, v.a. i.R von Schwangerschaft, inkl. Zystitis, Pyelonephritis, Endometritis, Puerperalsepsis, Amnionitis und beim Kind neonatale Sepsis; Deutlich seltener als S. pyogenes: Haut.-/Weichteilinfktionen, Knochen-/Gelenkinfektionen	Häufige Kolonisatoren im Bereich des Darms und (weiblichen) Genitals. Endokarditis in ca. 10% der Fälle.
S. pneumoniae („Pneumokokken“)	Häufigster Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP); akut-exzazerbierte COPD, Sinusitis, Otitis media, Meningitis (hier wichtigster Erreger beim Erwachsenen)	Besiedlung des Nasopharynx bei Kindern <3 Jahre in >70%, bei Erwachsenen um 10%. Typischer bekapselter OPSI-Erreger bei anatomischer oder funktioneller Asplenie. Impfung verfügbar.
S. dysgalactiae („C-Streptokokken“)	seltener isoliert, aber im wesentlichen ähnliche „eitrige“ Infektionen wie S. pyogenes inkl. Pharyngitis, Erysipel, Knochen-/Gelenkinfektionen	Häufige Kolonisatoren von Nasopharynx, Haut und Genitaltrakt.
S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus	Häufiger Bestandteil polymikrobieller Infektionen: v.a. Hirnabszess, Aspirationspneumonie, Lungenabszess, Pleuraempyem; Zahnabszesse, intraabdominelle Abszesse (Leber, Peritonitis, Appendizitis)	Häufige Kolonisatoren von Mundhöhle und Darm.

• „Vergrünend“ ist ein häufig verwendeter Begriff im mikrobiologischen (Vor-)Befund, auf den man achten sollte.

1. Einige Spezies der vergrünenden Streptokokken gehören zu den häufigen Erregern einer Endocarditis lenta (s. Tab. 2). 
2. Viele von ihnen sind Kolonisatoren des Menschen, v.a. der Mundhöhle, aber auch der oberen Atemwege, des Darms und des weiblichen Genitalbereiches. Ein schlechter Zahnstatus ist ein Risikofaktor für eine Endocarditis lenta.
3. Transiente, nicht behandlungsbedürftige Bakteriämien sind für Tätigkeiten wie Zähneputzen beschrieben; einzeln positive Blutkulturen entsprechen nicht selten einer Kontamination.
4. Die Interpretation einer einzelnen positiven Blutkultur wird erleichtert durch:

§  die Abnahme mehrerer Blutkulturen vor Beginn einer Antibiotikatherapie und idealerweise zeitlich versetzt (Stunden bis Tage)

§  eine gezielte Anamnese bzgl. Symptome einer Endocarditis lenta: typischerweise unspezifische Symptome (Abgeschlagenheit) und intermittierend subfebrile Tenperaturen, die auf empirische Antibiotikatherapie vorübergehend ansprechen

§  den weiteren klinischen Kontext v.a. bzgl. der DUKE-Kriterien (Risikofaktoren für eine Endokarditis? Klinische Komplikationen, die vereinbar sind mit septischen Embolien oder immunologischen Phänomenen wie Glomerulonephritis? S. Kapitel xyz).

Tabelle 2: „Viridans“-Streptokokken mit erhöhtem Endokarditisrisiko:

Spezies	Endokarditisrisiko	Bemerkung
S. mitis/S.oralis	~20%
S. gallolyticus (früherer Name: S. bovis)	~30%	Insbesondere S. gallolyticus subsp. gallolyticus zeigt eine hohe Assoziation (>50%) mit einer kolorektalen Neoplasie (fortgeschrittenes Adenom oder Karzinom). Koloskopie obligat!
S. sanguinis S. gordonii S. mutans S. cristatus	~35-45%

Weiteres diagnostisches Vorgehen bei Streptokokken-Nachweis in der Blutkultur

• Folge-Blutkulturen sind bei Streptokokken-Isolaten mit hohem Endokarditisrisiko (s. Tabelle) sowie bei fehlendem Therapieansprechen oder klinischem Verdacht auf ein Relaps, einen weiteren Fokus bzw. auf eine Endokarditis (s.o.) indiziert.

• Die Indikation zur Echokardiographie (falls keine Kontraindikationen vorliegen, möglichst via TEE) kann auch anhand dieser Kriterien gestellt werden.

Therapie

• Zügige Fokussanierung, wo sinnvoll möglich (als Notfallmaßnahme bei V.a. nekrotisierender Fasziitis oder STSS!)
• S. pyogenes ist immer Penicillin-sensibel, ebenso ist Penicillin wirksam bei vielen anderen Streptokokken-Spezies und in Deutschland auch bei Pneumokokken

1. Pneumokokken in anderen Teilen Europas können durchaus andere Antibiotika-Empfindlichkeiten zeigen (z.B. hohe Penicillin-Resistenzrate in Spanien). Herkunft des Patienten bzw. Reiseanamnese beachten!
2. Zur Therapie der Streptokokken-Endokarditis und der Pneumokokkenmeningitis sind die Werte der minimalen Hemmkonzentrationen (MHKs) relevant, für beide wurden eigene (und „strengere“) Breakpoints definiert à in Rücksprache mit dem mikrobiologischen Labor MHK-Werte erfragen.

• Details zur Therapie und zur Therapiedauer richten sich nach dem zugrundeliegenden Fokus (s. im entsprechenden Kapitel der Infektiopedia). Die Tatsache der positiven Blutkultur stellt für sich allein kein Grund zur längerfristigen oder zwingend intravenösen Therapie da, wenn es die zugrundeliegende Infektion nicht erfordert. 

2.1.3   Enterokokken

Enterokokken sind Katalase-negative, Gram-positivee fakultativ anaerobe Kokken. Sie sezernieren mehrere Enzyme, die bei Invasion, Etablierung und der Wirtsschädigung eine Rolle spielen (z.B. Hyaluronidase und Zytolysin A). Sie gehören zur Normalflora des Gastrointestinaltrakts, können jedoch bei Auftreten in anderen Lokalisationen zu teilweise schweren Infektionen führen. Es handelt sich dabei häufig um endogene Infektionen (z.B. Translokation aus dem Darm). Enterokokken können eine Vielzahl klinischer Krankheitsbilder verursachen, u.a. Peritonitis, Harnwegsinfekte, aber auch Endokarditiden und Gefäßprothesen- oder sonstige Fremdkörper-Infektionen.

Die klinisch relevantesten Enterokokkenspezies sind Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium. Bis zu 90% der Enterokokkeninfektionen sind durch E. faecalis verursacht. Enterokokken-Infektionen werden durch die Therapie mit Cephalosporinen selektioniert und die Spezies hat auch Bedeutung für die Prognose einer Infektion (Kramer 2018).

Alle Enterokokken weisen eine intrinsische Resistenz gegenüber Cephalosporinen auf und können durch vielfältige Resistenzmechanismen häufig Resistenzen gegenüber Chinolonen und vielen anderen Antiinfektiva-Klassen aufweisen (Raza 2018). Auch Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) spielen eine zunehmende Rolle.

Faktoren, die ein Auftraten von VRE begünstigen sind: langer Krankenhausaufenthalt, jüngeres Alter, Behandlung mit Ceftriaxon oder Vancomycin. Die Übertragung kann vor allem auch über die Hände geschehen, da Enterokokken auch nach dem Händewaschen ohne Desinfektion für längere Zeiträume persistieren können.

Es gibt gewisse Faktoren, die eher auf einen E. faecium als auf einen E. faecalis hinweisen können. Eine E. faecalis-Bakteriämie ist eher assoziiert mit einer genitouretralen Infektion, während der Ursprung für den E. faecium häufiger gastrointestinal und Katheter-assoziiert zu finden ist und eine Assoziation aufweiste mit u.a. einer polymikrobiellen Bakteriämie und vorangegangenen Antibiotikatherapien, Transplantation und Leberzirrhose (Rosselli Del Turco E, 2020).

Insbesondere E. faecalis ist häufig Verursacher einer Endokarditis, sodass ggf. niedrigschwellig eine Echokardiographie durchgeführt werden sollte (Rosselli Del Turco E, 2020). Zur weiteren Differenzierung und Risikostratifizierung für das Vorliegen einer tiefsitzenden Infektion bei Nachweis von Enterokokken in der Blutkultur wurden weitergehende Scores entwickelt, z.B. der sogenannte NOVA-Score (Dahl A, 2016).

2.1.3.1 Enterococcus faecalis

Diagnostik: Kulturelle Anzucht der Erreger und anschließende massenspektrometrische Identifizierung sowie Antibiogramm-Bestimmung. Bei Verdacht auf VRE PCR-Untersuchung auf van-Gene.

Therapie: Gute Empfindlichkeit gegenüber Aminopenicillinen (Mittel der Wahl!) und Glykopeptide. Alle Cephalosporine, Clindamycin, Cotrimoxazol und Aminoglykoside sind unwirksam, Penicillin G und Gyrasehemmer meist schlecht wirksam.

Ampicillin 4 g i.v alle 8 Stunden.

Plus

Gentamicin 3g kg/KG i.v. als Einmaldosis

ODER

Ampicillin 4 g i.v. alle 8 Stunden

Plus

Ceftriaxon 2 i.v. als Einmaldosis oder 4 g i.v. verteilt auf 2 Einzeldosen

ODER (z.B. bei bestätigter Penicillin-Allergie)

Gentamicin 3g kg/KG i.v. als Einmaldosis

Plus

Vancomycin 30mg kg/KG pro Tag i.v. verteilt auf zwei Einzeldosen unter therapeutischem Drug-Monitoring

Ampicillin ist Mittel der Wahl zur Behandlung von E. faecalis-Infektionen und ist deutlich besser wirksam als Vancomycin. VRE-Stämme kommen bei E. faecalis in Europa nur selten vor. Bei der Therapie vor allem der Endokarditis wird eine Kombination aus Ampicillin und Aminoglykosid genutzt, wobei zu beachten ist, dass Aminoglykoside nur in Kombination mit einem Zellwand-wirksamen Antibiotikum wie Ampicillin eine synergistische Wirksamkeit aufweisen können.

In den letzten Jahren konnte insbesondere für die Therapie der Endokarditis auch eine synergistische Wirkung für die Kombination aus Ampicillin und Ceftriaxon gezeigt werden, was überraschend ist, da Cephalosporine ja eine Enterokokken-Lücke haben und diese Substanzen daher als Monotherapie keine Wirkung hätten. Durch die Kombination kommt es jedoch zu einer stärkeren Bindung an Penicillin-bindende-Proteine (PBP), was klinisch wiederum zu einer Verstärkung der Ampicillin-Wirkung führt. Im Vergleich zu Kombinationstherapien mit Aminoglykosiden scheint die Kombination aus Ampicillin und Ceftriaxon klinisch gleich effektiv zu sein bei jedoch deutlich geringerer Nephrotoxizität (Pérez-Hidalgo 2013 Clin Infect Dis).

2.1.3.2 Enterococcus faecium

Diagnostik: siehe oben

Therapie: Mittel der Wahl ist Vancomycin (2 x täglich 15 mg/kg Körpergewicht i.v.), da Ampicillin fast immer resistent ist. Im Vergleich zu E. faecalis ist der Anteil an VRE-Stämmen bei E. faecium deutlich häufiger, sodass dann Linezolid (2 x täglich 600 mg i.v.) oder Daptomycin in hoher Dosierung (8-12 mg/kg Körpergewicht 1 x täglich i.v.) gegeben werden sollten. Bei insbesondere intraabdominellem Fokus kann auch Tigecyclin eine sinnvolle Therapieoption sein (100 mg i.v. an Tag 1, gefolgt von 2 x 50 mg i.v. täglich)

Therapiedauer

Bei unkomplizierter Bakteriämie 7-14 Tage, bei VRE oder MRE zumeist länger (bis zu 14 Tage nach negativer Blutkultur).

Quellen

Enterokokken

Kramer TS, Remschmidt C, Werner S, Behnke M, Schwab F, Werner G, Gastmeier P, Leistner R. The importance of adjusting for enterococcus species when assessing the burden of vancomycin resistance: a cohort study including over 1000 cases of enterococcal bloodstream infections. Antimicrob Resist Infect Control. 2018 Nov 14;7:133. doi: 10.1186/s13756-018-0419-9. PMID: 30459945; PMCID: PMC6234683.

Raza T, Ullah SR, Mehmood K, Andleeb S. Vancomycin resistant Enterococci: A brief review. J Pak Med Assoc. 2018 May;68(5):768-772. PMID: 29885179

Rosselli Del Turco E, Bartoletti M, Dahl A, Cervera C, Pericàs JM. How do I manage a patient with enterococcal bacteraemia? Clin Microbiol Infect. 2020 Nov 2:S1198-743X(20)30660-1. doi: 10.1016/j.cmi.2020.10.029. Epub ahead of print. PMID: 33152537.

Dahl A, Lauridsen TK, Arpi M, Sørensen LL, Østergaard C, Sogaard P, et al. Risk factors of endocarditis in patients with Enterococcus faecalis bacteremia: external validation of the NOVA score. Clin Infect Dis 2016;63:771e5.

Fernández-Hidalgo N, Almirante B, Gavaldà J, Gurgui M, Peña C, de Alarcón A, Ruiz J, Vilacosta I, Montejo M, Vallejo N, López-Medrano F, Plata A, López J, Hidalgo-Tenorio C, Gálvez J, Sáez C, Lomas JM, Falcone M, de la Torre J, Martínez-Lacasa X, Pahissa A. Ampicillin plus ceftriaxone is as effective as ampicillin plus gentamicin for treating enterococcus faecalis infective endocarditis. Clin Infect Dis. 2013 May;56(9):1261-8.