DGI:Hefepilze

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Abstract:

Diagnostik

2.3       Hefepilze (Candida spp.)

Einführung: Candidämien gehören zu den häufigsten nosokomialen Pilzinfektionen. In Intensivbereichen sind im Schnitt 6,9 auf 1000 Patienten betroffen, in Europa wird eine Inzidenz von 1,9-4,8/100.000 angegeben (Sanguinetti M. et al 2015). Die Sterblichkeit ist höher als bei bakteriellen Blutstrominfektionen. Der Nachweis von Candida spp. in der Blutkultur sollte nie als Kontamination gewertet werden. Es stellt immer die Indikation für weitere Diagnostik und eine Therapie dar. Der Nachweis ist dabei abhängig von einer antimykotischen Vortherapie/-prophylaxe und spezifischen Risikofaktoren für eine Pilzinfektion.

Diagnostik: Wichtige anamnestische Faktoren sind sind: Krankenhausaufenthalte >7 Tage, Vorkolonisation mit Candida spp., diverse Arten der Immunsuppressionen, Erhalt einer Breitspektrumantibiotikatherapie.

Der Nachweis einer Candidämie ist in aeroben/anaeroben Blutkulturflaschen möglich. Zur spezifischeren Diagnostik können direkt Pilz-Blutkulturflaschen eingesetzt werden. Die Erregerdichte bei Candidämien im Blut ist häufig nur intermittierend und durchschnittlich gering, minimal können ≤ 1KBE/ml nachgewiesen werden. Bei Candidämien gelingt der Nachweis in der Blutkultur im Schnitt nach 2-5 Tagen der Bebrütung und wird beeinflusst durch u.a. die vorliegende Spezies (Mauch H. et al 2007, Pappas, Peter G. et al 2016). Eine Candidämie wird in ca. 70-80% der Fälle durch Blutkulturdiagnostik nachgewiesen (Mauch H. et al 2007). Die Nachweisrate hängt jedoch von der kausalen Ursache, dem Patientenalter, als auch der Spezies ab.

Bei klinischem Verdacht, kann eine Candida-Antigen- oder Candida-Antikörper-Bestimmung die Diagnostik ergänzen. Mit einem auf Mannan bzw Anti-Mannan IgG basierenden Test liegt die Sensitivität bei 58/59% mit einer Spezifität von 93/83% (Pappas, Peter G. et al 2016).

Aufgrund des erschwerten diagnostischen Nachweises können zur Evaluation der Therapie zusätzlich spezifische Scores genutzt werden, wie beispielhaft Candida Score oder Candida Colonization Index (Ruhnke, M. 2014).

Therapie: Über die Speziesbestimmung kann im Regelfall eine zielgerichtete Therapie begonnen werden. Intrinsische Resistenzen spielen aktuell eine relevantere Rolle im Vergleich zu erworbenen Resistenzen. Regionale Besonderheiten sollten Beachtung bei der Therapiewahl finden. Klinische Breakpoints anhand der im Labor bestimmbaren MHKs sind nicht für alle Spezies vorhanden. Eine Vortherapie oder-prophylaxe mit Azolen stellt ein erhöhtes Risiko für eine Resistenz bzw. für eine C. glabrata-Infektion dar. Insgesamt sollte jedoch bei Candidämien möglichst immer mit einem Echinocandin begonnen werden aufgrund der sehr guten und raschen Fungizidie.

Im Verlauf kann bei gutem Therapieansprechen, der Speziesidentikation und der Bestimmung des Antimykogramms häufig ein Wechsel auf Fluconazol in hoher Dosierung erfolgen, im Schnitt nach 5-7 Tagen (Pappas, Peter G. et al 2016).

Direkt nach Einleitung einer Therapie sollten folgende Schritte eingeleitet werden:

• Tägliche Blutkulturentnahme, da die Therapiedauer mindestens 14 Tage ab der ersten negativen Blutkultur erreichen sollte
• Funduskopie mit Ausschluß einer Candida-Beteiligung (Candida-Chorioretinitis). Bei neutropenen Patienten sollte die Untersuchung nach Rekonstitution des Immunsystemes durchgeführt werden. Diese Untersuchung hat auch therapeutische Relevanz, da Echinocandine nur minimale Spiegel im ZNS und im Auge erreichen.
• Evaluation einliegender Fremdkörper mit möglichst Wechsel von Kathetern
• Bei persistierender Candidämie: Echokardiographie und ggf. weitere Bildgebung

2.3.1    Candida albicans

C. albicans ist mit 50-70 % der Fälle die häufigste Ursache einer Candidämie, insgesamt nimmt die Zahl jedoch in Abhängigkeit der Geographie ab (Basetti M et al 2019). Horizontale Transmissionen sind in Vergleich zu anderen Subspezies, ausgenommen C. parapsilosis gehäuft, beschrieben. Kausal relevant sind bei C. albicans auch Katheter-assoziierte Infektionen.

	C. albicans
Diagnostik	Blutkulturen, Candida Antigen/Antikörper
Anamnese	Intensivpatienten, Katheter assoziierte Infektionen, Urinkatheter
Sonstiges, Fokussuche	C. albicans ist assoziiert mit einer okulären Beteiligung. Eine okkuläre Beteiligung wird insgesamt bis zu 13% der Fälle nachgewiesen.
Therapie	Echinocandin (Caspofungin: d1 70 mg 1x täglich i.v., ab d2: 50mg, bei Gewicht > 80kg: 70mg/d)
Oralisierung	Wenn sensibel und Patient stabil: Wechsel auf Fluconazol nach 5-7 Tagen auf Fluconazol (d1 800mg/d, ab d2 400mg/d)

Tabelle: Pappas, Peter G. et al 2016, Ruhnke M. 2014)

2.3.2    Candida glabrata und andere Non-albicans-Spezies

Die Nachweishäufigkeit von Non-albicans Spezies Candidämien wird beeinflusst von geographischen Gegebenheiten, der Krankenhausumgebung und Patienten-bezogenen Risikofaktoren, insgesamt nimmt der Anteil zu (Zhang W. et al 2019). Außerhalb von Nord-/Westeuropa und den USA sind Non-albicans-Spezies (NAC) inzwischen häufiger als eine C. albicans Infektion. Global gesehen ist die Häufigkeitsverteilung etwa: C. glabrata > C. parapsilosis > C. tropicalis > C. krusei. Deutlich seltener kommen C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. famata, C. inconspicua, C. rugosa, C. dubliniensis und C. norvegensis vor (Guineal J. 2014).

Bei Neonaten kommt C. parapsilosis zum Teil häufiger vor als C. albicans (Guinea J. 2014). Bei beiden sind horizontale Transmissionen beschrieben.

	C. glabrata	C. parapsilosis	C. tropicalis	C. krusei
Diagnostik	Positive Kultur häufig erst nach >5 Tagen	s.o.	s.o.	s.o.
Allgemeine Anamnese	parenterale Infektion, Malignome, Intensivaufenthalte, Liegedauer zentraler Katheter, Abdominalchirurgie, höheres Alter, Corticoisteroidtherapie, Diabetes mellitus und vorhergehender Nachweis einer Candidurie.
Spezifische Anamnese	Ältere Patienten, Pat. mit Azolprophylaxe,	Neonatologie/Pädiatrie, Fremdkörperinfektionen,	Malignome / Stammzelltransplantation in Vorgeschichte	Schwere Immunsuppression, Pat. mit Azoprophylaxe
Intrinsische Resistenz	-	-	-	Fluconazol
Erhöhte MHKs erwartbar	Fluconazol (ggf. Kreuzresistenz zur Azolgruppe) Echinocandine	Echinocandine	-	Amphotericin B
Therapie	Echinocandin (Caspofungin: d1 70mg, ab d2: 50mg, bei Gewicht > 80kg: 70mg/d)	Echinocandin (Caspofungin: d1 70mg, ab d2: 50mg, bei Gewicht > 80kg: ab d1 70mg/d) Plus Fluconazol (d1 800mg/d, ab d2 400mg/d)	Echinocandin (Caspofungin: d1 70mg, ab d2: 50mg, bei Gewicht > 80kg: 70mg/d)	Echinocandin (Caspofungin: d1 70mg, ab d2: 50mg, bei Gewicht > 80kg: 70mg/d)
Oralisierung	Wenn Voriconazol sensibel: Voriconazol 2x/d 6mg/kg KG d1 > ab d2 2x 4mg/kg KG	Wenn sensibel auf Fluconazol und stabiler Patient, Wechsel nach 5-7 Tagen auf Fluconazol (d1 800mg/d, ab d2 400mg/d)		Wenn Voriconazol sensibel: Voriconazol 2x/d 6mg/kg KG d1 > ab d2 2x 4mg/kg KG
Sonstiges	Risikofaktoren für eine Echinocandinresistenz: vorherige Echinocandin-Therapie, rezidivierende Candidämien, Organtransplantationen

Tabelle: Antinori, S. et al 2016, Sanguinetti M. et al 2015, Ruhnke M. 2014, Guinea J. 2014)

Quellen

Candida:

Mauch, H. (Hrsg.); Podbielski, Andreas (Hrsg); Herrmann, Mathias (Hrsg):MIQ 03a und 3b: Blutkulturdiagnostik - Sepsis Endokarditis Katheterinfektionen (Teil I + II), 2. Auflage, Elsevier GmbH, 2007

Sanguinetti M, Posteraro B, Lass-Flörl C. Antifungal drug resistance among Candida species: mechanisms and clinical impact. Mycoses. 2015 Jun;58 Suppl 2:2-13. doi: 10.1111/myc.12330. PMID: 26033251.

Bassetti M, Giacobbe DR, Vena A, Wolff M. Diagnosis and Treatment of Candidemia in the Intensive Care Unit. Semin Respir Crit Care Med. 2019 Aug;40(4):524-539. doi: 10.1055/s-0039-1693704. Epub 2019 Oct 4. PMID: 31585478.

Peter G. Pappas, Carol A. Kauffman, David R. Andes, Cornelius J. Clancy, Kieren A. Marr, Luis Ostrosky-Zeichner, Annette C. Reboli, Mindy G. Schuster, Jose A. Vazquez, Thomas J. Walsh, Theoklis E. Zaoutis, Jack D. Sobel, Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America, Clinical Infectious Diseases, Volume 62, Issue 4, 15 February 2016, Pages e1–e50, https://doi.org/10.1093/cid/civ933

Spinello Antinori, Laura Milazzo, Salvatore Sollima, Massimo Galli, Mario Corbellino, Candidemia and invasive candidiasis in adults: A narrative review, European Journal of Internal Medicine, Volume 34, 2016, Pages 21-28, ISSN 0953-6205, https://doi.org/10.1016/j.ejim.2016.06.029.

J. Guinea, Global trends in the distribution of Candida species causing candidemia, Clinical Microbiology and Infection, Volume 20, Supplement 6, 2014, Pages 5-10, ISSN 1198-743X, https://doi.org/10.1111/1469-0691.12539.

M. Ruhnke, Antifungal stewardship in invasive Candida infections, Clinical Microbiology and Infection, Volume 20, Supplement 6, 2014, Pages 11-18, ISSN 1198-743X, https://doi.org/10.1111/1469-0691.12622.

Zhang W, Song X, Wu H, Zheng R. Epidemiology, risk factors and outcomes of Candida albicans vs. non-albicans candidaemia in adult patients in Northeast China. Epidemiol Infect. 2019 Sep 25;147:e277. doi: 10.1017/S0950268819001638. PMID: 31552814; PMCID: PMC6805752.