DGI:Opportunistische Infektionen/Kryptokokkose/Therapie: Difference between revisions

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== Therapie ==
=====Hirndrucktherapie=====
<span class="toctext"><span style="color: black"><u>Hirndrucktherapie</u>: Eine Kryptokokkenmengitis führt sehr häufig (> 50%) zu einem erhöhten Hirndruck<sup>3,19</sup>, da Kryptokokken sich an die</span></span> <span style="color: black">Granulationesarachnoideales <span class="toctext">im Subarachnoidalraum anlagern und diese mit ihren schleimigen Polysaccharidkapseln verkleben und somit die Liquorresorption behindern können. Ein erhöhter Hinrdruck kann dabei auch ohne eine entsprechende klinische Hirndrucksymptomatik (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Papillenödem oder Visuseinschränkungen) vorliegen, sodass bei einer Kryptokokkenmeningitis der Liquoröffnungsdruck immer zum Zeitpunkt der Diagnosestellung gemessen werden sollte<sup>19</sup>. Cave: Bei klinischen Zeichen eines erhöhten Hirndrucks (fokal neurologische Defizite bzw. Vigilanzstörung) sollte vor Liquorpunktion eine cerebrale Bildgebung erfolgen, um eine drohende Herniation auszuschließen</span></span><span style="color: black"><sup><span style="mso-no-proof:
Eine Kryptokokkenmengitis führt sehr häufig (> 50%) zu einem erhöhten Hirndruck<ref name=":ther0">Panel on Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in adults and adolescents with HIV: recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. . Available at <nowiki>http://aidsinfonihgov/contentfiles/lvguidelines/adult_oipdf</nowiki>  Accessed on 02 02 2020W1-W18</ref>,<ref name=":ther1">Graybill JR, Sobel J, Saag M, et al. Diagnosis and management of increased intracranial pressure in patients with AIDS and cryptococcal meningitis. The NIAID Mycoses Study Group and AIDS Cooperative Treatment Groups. Clin Infect Dis. 2000;30(1):47-54.</ref>, da Kryptokokken sich an die Granulationes arachnoideales im Subarachnoidalraum anlagern und diese mit ihren schleimigen Polysaccharidkapseln verkleben und somit die Liquorresorption behindern können. Ein erhöhter Hinrdruck kann dabei auch ohne eine entsprechende klinische Hirndrucksymptomatik (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Papillenödem oder Visuseinschränkungen) vorliegen, sodass bei einer Kryptokokkenmeningitis der Liquoröffnungsdruck immer zum Zeitpunkt der Diagnosestellung gemessen werden sollte<ref name=":ther1" />.  
yes">17</span></sup></span><span class="toctext"><span style="color: black">.</span></span>


<span class="toctext"><span style="color: black">Bei einem Liquoröffnungsdruck ≥25 mmHg oder bei einer entsprechenden Hirndrucksymptomatik sollte Liquor abgelassen werden bis ein normaler Liquoröffnungsdruck (≤20 mmHg) erreicht oder bei extrem hohen Werten der Liquoröffnungsdruck um 50% reduziert ist. Im Falle eines persistierenden Liquoröffnungsdrucks ≥25 mmHg sollten Liquorentlastungspunktionen täglich wiederholt werden bis sich der Liquoröffnungsdruck über einen Zeitraum von > 2 Tage normalisiert bzw. die klinsche Symptomatik zurückgebildet hat</span></span><span style="color: black"><sup><span style="mso-no-proof:
{{Hinweis/CAVE|text=Bei klinischen Zeichen eines erhöhten Hirndrucks (fokal neurologische Defizite bzw. Vigilanzstörung) sollte vor Liquorpunktion eine cerebrale Bildgebung erfolgen, um eine drohende Herniation auszuschließen.}}
yes">17</span></sup></span><span class="toctext"><span style="color: black">. Die Anlage einer externen Ventrikeldrainage ist bei persistierendem erhöhten Hirndruck trotz repetitiven Liquorentlastungenpunktion ggf. zu diskutieren</span></span><span style="color: black"><sup><span style="mso-no-proof:
yes">17</span></sup></span><span class="toctext"><span style="color: black">. In seltenen Fälle ist die Anlage eines ventrikulo-peritonealen Shunts notwendig. Eine medikamentöse Hirndrucktherapie (Mannitol, Acetazolamid) wird nicht empfohlen</span></span><span style="color: black"><sup><span style="mso-no-proof:
yes">3,17</span></sup>.</span>


<span class="toctext"><span style="color: black"><u>HIV-Koinfektion:</u> Eine Verzögerung der antiretroviralen Therapieeinleitung(ART) von mindestens 4 Wochen nach Beginn einer spezifischen Kryptokokkentherapie wird empfohlen<sup>20,21</sup></span><span style="color: black">, um das Risiko eines Immunrekonstitutionssydrom (IRIS) zu minimieren. Bei schwerer Kryptokokkeninfektion sollte ggf. der ART-Start erst 6 bis 8 Wochen nach Beginn der Kryptokokkenbehandlung erfolgen</span><sup><span style="color: black">21</span></sup><span style="color: black">. Das IRIS tritt bei der Kryptokokkose relativ häufig (ca. 30%), in der Regel innerhalb der ersten 3(-12) Monaten nach ART-Einleitung auf</span><span style="color: black"><sup>22</sup></span><span style="color: black">. Neben einer adäquaten Senkung des Liquoröffnungsdrucks kann auch der Einsatz einer Steroidtherapie zur Behandlung des IRIS in Erwägung gezogen werden. Meistens wird eine Therapie mit Prednisolon 1mg/kg KG für 2 Wochen bzw. bis Symptombesserung mit anschließendem Tapering über 2-6 Wochen empfohlen</span><sup><span style="color: black">17,23</span></sup><span style="color: black">.</span></span>
Bei einem Liquoröffnungsdruck ≥25 mmHg oder bei einer entsprechenden Hirndrucksymptomatik sollte Liquor abgelassen werden, bis ein normaler Liquoröffnungsdruck (≤20 mmHg) erreicht oder bei extrem hohen Werten der Liquoröffnungsdruck um 50% reduziert ist. Im Falle eines persistierenden Liquoröffnungsdrucks ≥25 mmHg sollten Liquorentlastungspunktionen täglich wiederholt werden, bis sich der Liquoröffnungsdruck über einen Zeitraum von > 2 Tage normalisiert bzw. die klinische Symptomatik zurückgebildet hat<ref name=":ther2">Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2010;50(3):291-322.</ref>. Die Anlage einer externen Ventrikeldrainage ist bei persistierendem erhöhten Hirndruck trotz repetitiven Liquorentlastungenpunktion ggf. zu diskutieren<ref name=":ther2" />. In seltenen Fälle ist die Anlage eines ventrikulo-peritonealen Shunts notwendig. Eine medikamentöse Hirndrucktherapie (Mannitol, Acetazolamid) wird nicht empfohlen<ref name=":ther0" />,<ref name=":ther2" />.


<span class="toctext"><span style="color: black">Kryptokokkeninfektionen ohne ZNS-Beteiligung:</span></span>  
=====HIV-Koinfektion=====
Eine Verzögerung der antiretroviralen Therapieeinleitung (ART) von mindestens 4 Wochen nach Beginn einer spezifischen Kryptokokkentherapie wird empfohlen<ref name=":ther3">In: Guidelines for The Diagnosis, Prevention and Management of Cryptococcal Disease in HIV-Infected Adults, Adolescents and Children: Supplement to the 2016 Consolidated Guidelines on the Use of Antiretroviral Drugs for Treating and Preventing HIV Infection. Geneva2018.</ref><ref name=":4">European Guidelines for the treatment of HIV-positive adults in Europe. 2019. <nowiki>https://www.eacsociety.org/files/2019_guidelines-10.0_final.pdf.(10.0)</nowiki>.</ref>, um das Risiko eines Immunrekonstitutionssydrom (IRIS) zu minimieren. Bei schwerer Kryptokokkeninfektion sollte ggf. der ART-Start erst 6 bis 8 Wochen nach Beginn der Kryptokokkenbehandlung erfolgen<ref name=":4" />. Das IRIS tritt bei der Kryptokokkose relativ häufig (ca. 30%), in der Regel innerhalb der ersten 3 (-12) Monaten nach ART-Einleitung auf<ref>Shelburne SA, 3rd, Darcourt J, White AC, Jr., et al. The role of immune reconstitution inflammatory syndrome in AIDS-related Cryptococcus neoformans disease in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2005;40(7):1049-1052.</ref>. Neben einer adäquaten Senkung des Liquoröffnungsdrucks kann auch der Einsatz einer Steroidtherapie zur Behandlung des IRIS in Erwägung gezogen werden. Meistens wird eine Therapie mit Prednisolon 1 mg/kg Körpergewicht für 2 Wochen bzw. bis Symptombesserung mit anschließender Reduktion (Tapering) über 2-6 Wochen empfohlen<ref>Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2010;50(3):291-322.</ref>,<ref>Govender NP, Meintjes G, Mangena P, et al. Southern African HIV Clinicians Society guideline for the prevention, diagnosis and management of cryptococcal disease among HIV-infected persons: 2019 update. South Afr J HIV Med. 2019;20(1):1030.</ref>.


<span class="toctext"><span style="font-size:10.5pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:
Symbol;mso-bidi-font-family:Symbol;mso-no-proof:yes"><span style="mso-list:
Ignore">· <span style="font:7.0pt &quot;Times New Roman&quot;">       </span></span></span><span style="color: black"><u>Asymptomatische Antigenämie</u>:</span> <span style="color: black">Eine asymtomatische Antigenämie mit positivem CrAg im Liquor oder einer Fungämie (positive Blutkultur) ist wie eine Kryptokokkenmeningitis bzw. disseminierte Kryptokokkose zu behandeln. Eine asymtomatische Antigenämie ohne positivem</span></span> <span style="color: black">CrAg</span><span class="toctext"><span style="color: black">/positiver Kultur im Liquor oder Fungämie (negative Blutkultur) kann mit Fluconazol 400mg/d bis zur Immunrekonstitution behandelt werden</span></span><span style="color: black"><sup><span style="mso-no-proof:
yes">17</span></sup>.</span>


<span style="font-size:10.5pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;
=====Kryptokokkeninfektionen ohne ZNS-Beteiligung=====
mso-bidi-font-family:Symbol;mso-no-proof:yes"><span style="mso-list:Ignore">· <span style="font:7.0pt &quot;Times New Roman&quot;">  </span></span></span><span class="toctext"><u><span style="color: black">Pulmonale Kryptokokkose</span><span style="color: black">:</span></u> <span style="color: black">Bei schwerem Verlauf (ARDS) enspricht die Therapie der Behandlung einer Kryptokokkenmeningitis. Eine Steroidtherapie ist im Falle eines schweren ARDS in Erwägung zu ziehen. Bei milder oder moderater pulmonalen Kryptokokkose ohne diffuse pulmonale Infiltrate bzw. schwerer Immunsuppression wird nach Ausschluss einer dissiminierten Kryptokokkose bzw. ZNS-Beteiligung eine Therapie bestehend aus Fluconazol</span></span> <span style="color: black">400 </span><span class="toctext"><span style="color: black">mg/Tag über (6–)12 Monate als aussreichend erachtet</span><span style="color: black"><sup>3,17</sup></span></span><span style="color: black">.</span> <span class="toctext"><span style="color: black">Bei therapierefraktären pulmonalen Veränderungen sollte ggf. eine chirurgische Resektion diskutiert werden</span></span><span style="color: black"><sup><span style="mso-no-proof:
yes">17</span></sup>.</span>


<span style="font-size:10.5pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;
*'''<u>Asymptomatische Antigenämie:</u>''' Eine asymptomatische Antigenämie mit positivem CrAg im Liquor oder einer Fungämie (positive Blutkultur) ist wie eine Kryptokokkenmeningitis bzw. disseminierte Kryptokokkose zu behandeln. Eine asymptomatische Antigenämie ohne positives CrAg/positiver Kultur im Liquor oder Fungämie (negative Blutkultur) kann mit Fluconazol 400 mg/d bis zur Immunrekonstitution behandelt werden<ref name=":ther2" />.
mso-bidi-font-family:Symbol;mso-no-proof:yes"><span style="mso-list:Ignore">· <span style="font:7.0pt &quot;Times New Roman&quot;">   </span></span></span><span class="toctext"><u><span style="color: black">Disseminierte Kryptokokkose</span><span style="color: black">:</span></u> <span style="color: black">Die Behandlung einer Fungämie oder einer disseminierten Kryptokokkose definiert als 1) Manifestation der Kryptokkokose bei mindestens zwei nicht benachbarten Körperarealen und/oder 2) hoher Erregerlast (</span></span><span style="color: black">CrAg</span><span class="toctext"><span style="color: black">-Titer ≥1:512) ist entsprechend der Therapie einer ZNS-Kryptokokkose</span></span><span style="color: black"><sup><span style="mso-no-proof:
*'''<u>Pulmonale Kryptokokkose:</u>''' Bei schwerem Verlauf (ARDS) entspricht die Therapie der Behandlung der Kryptokokkenmeningitis. Eine Steroidtherapie ist im Falle eines schweren ARDS in Erwägung zu ziehen. Bei milder oder moderater pulmonalen Kryptokokkose ohne diffuse pulmonale Infiltrate bzw. schwerer Immunsuppression wird nach Ausschluss einer disseminierten Kryptokokkose bzw. ZNS-Beteiligung eine Therapie bestehend aus Fluconazol 400 mg/Tag über (6–)12 Monate als ausreichend erachtet<ref name=":ther0" /><ref name=":ther2" />. Bei therapierefraktären pulmonalen Veränderungen sollte ggf. eine chirurgische Resektion diskutiert werden<ref name=":ther2" />.
yes">17</span></sup>.</span>
*'''<u>Disseminierte Kryptokokkose:</u>''' Die Behandlung einer Fungämie oder einer disseminierten Kryptokokkose definiert als 1) Manifestation der Kryptokkokose bei mindestens zwei nicht benachbarten Körperarealen und/oder 2) hoher Erregerlast (CrAg-Titer ≥1:512) entspricht der Therapie einer ZNS-Kryptokokkose<ref name=":ther2" />.
*'''<u>Lokalisierte Kryptokokkose:</u>''' (z.B. dermale Kryptokokkose): Nach Ausschluss einer ZNS-Beteiligung, disseminierter Kryptokokkose, Fungämie sowie schwerer Immunsuppression kann eine lokalisierte Kryptokokkose (Definition: Manifestation der Kryptokokkose nur an einer Körperstelle) mit Fluconazol 400 mg/Tag über 6–12 Monate behandelt werden<ref name=":ther2" />. Gemäß der WHO-Leitlinie wird bei HIV-Infizierten eine Therapie mit Fluconazol 800 mg/Tag über 2 Wochen (Induktionsphase), gefolgt von Fluconazol 400 mg/Tag über 6-8 Wochen (Konsolidierungsphase) mit anschließender Erhaltungstherapie mit Fluconazol 200 mg/Tag empfohlen<ref name=":ther3" />.


<span style="font-size:10.5pt;font-family:Symbol;mso-fareast-font-family:Symbol;
mso-bidi-font-family:Symbol;mso-no-proof:yes"><span style="mso-list:Ignore">· <span style="font:7.0pt &quot;Times New Roman&quot;">      </span></span></span><span class="toctext"><span style="color: black"><u>Lokalisierte Kryptokokkose (z.B. dermale Kryptokokkose)</u></span><span style="color: black">: Nach Ausschluss einer ZNS-Beteligung, disseminierten Kryptokokkose, Fungämie sowie schweren Immunsuppression kann eine lokalisierte Kryptokokkose (Definition: Manifestation der Kryptokokkose nur an einer Körperstelle) mit Fluconazol</span></span> <span style="color: black">400 <span class="toctext"><span style="mso-no-proof:yes">mg/Tag über 6–12 Monate behandelt werden</span></span></span><span style="color: black"><sup><span style="mso-no-proof:yes">17</span></sup></span><span style="color: black"><span class="toctext"><span style="mso-no-proof:yes">. Gemäß der WHO-Leitlinie wird bei HIV-Infizierten eine Therapie mit Fluconazol 800mg/Tag über 2 Wochen (Induktionsphase), gefolgt von Fluconazol 400mg/Tag über 6-8 Wochen (Konsolidierungsphase) mit anschließender Erhaltungstherapie mit Fluconazol 200mg/Tag empfohlen</span></span></span><span class="toctext"><span style="color: black"><sup>20</sup></span><span style="color: black">.</span></span>


<span class="toctext"><span style="color: black"><u>Kryptokokkome:</u> Cerebrale Kryptokokkome sind mit einer deutlich erhöhten Morbidität assoziiert. Die Therapie ist identisch zur Behandlung der Kryptokokkenmeningitis, wobei eine mindestens 6-wöchige Induktionstherapie, gefolgt von einer Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie mit Fluconazol 400-800mg/d für 6-18 Monaten empfohlen wird. Ergänzend hierzu kann bei einer raumfordernden Wirkung eine additive Kortikosteroidtherapie bzw. bei Kryptokokkome > 3cm eine chirurgische Sanierung sinnvoll sein</span></span><span style="color: black"><sup><span style="mso-no-proof:
'''<u>Kryptokokkome</u>''' Cerebrale Kryptokokkome sind mit einer deutlich erhöhten Morbidität assoziiert. Die Therapie ist identisch zur Behandlung der Kryptokokkenmeningitis, wobei eine mindestens 6-wöchige Induktionstherapie, gefolgt von einer Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie mit Fluconazol 400-800 mg/d für 6-18 Monaten empfohlen wird. Ergänzend hierzu kann bei einer raumfordernden Wirkung eine additive Kortikosteroidtherapie bzw. bei Kryptokokkomen > 3 cm eine chirurgische Sanierung sinnvoll sein<ref name=":ther2" />.
yes">17</span></sup></span><span class="toctext"><span style="color: black">.</span></span>


<span class="toctext"><span style="color: black"><u>Steroidtherapie</u>: Generell wird eine Steroidtherapie nicht empfohlen<sup>20</sup></span><span style="color: black">. Zur Therapie eines IRIS, Kryptokokkoms mit raumfordernder Wirkung oder ARDS kann der Einsatz von Steroiden notwendig sein.</span></span>
'''<u>Steroidtherapie</u>''' Generell wird eine Steroidtherapie nicht empfohlen<ref name=":ther3" />. Zur Therapie eines Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS), Kryptokokkoms mit raumfordernder Wirkung oder ARDS kann der Einsatz von Steroiden notwendig sein.


<span style="color: #333333"><u>Therapiemonitoring:</u></span><span style="color: #333333"> </span><span class="toctext"><span style="font-size:10.5pt;line-height:107%;font-family:&quot;Arial&quot;,sans-serif;
'''<u>Therapiemonitoring</u>''' Während der Induktionstherapie sollte das Therapieansprechen klinisch (Verlauf der Fiebersymptomatik, Kopfschmerzen oder andere klinische Zeichen einer Hirndrucksymptomatik) täglich evaluiert werden. 2 Wochen nach Therapieeinleitung wird eine erneute Liquorpunktion zur Evaluation des mikrobiologischen Ansprechens (Liquorkultur) empfohlen<ref name=":5">Spec A, Mejia-Chew C, Powderly WG, Cornely OA. EQUAL Cryptococcus Score 2018: A European Confederation of Medical Mycology Score Derived From Current Guidelines to Measure QUALity of Clinical Cryptococcosis Management. Open Forum Infect Dis. 2018;5(11):ofy299.</ref>. Bei klinischem Ansprechen und sterilem Liquor kann auf eine Konsolidierungstherapie umgestellt werden<ref name=":ther0" />. Eine Bestimmung des CrAg zur Verlaufskontrolle wird nicht empfohlen<ref name=":5" />.
mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;mso-ansi-language:
DE;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi-language:AR-SA;mso-no-proof:yes">Während der Induktionstherapie sollte das Therapieansprechen klinisch (Verlauf der Fiebersymptomatik, Kopfschmerzen oder andere klinische Zeichen einer Hirndrucksymptomatik) täglich evaluiert werden. 2 Wochen nach Therapieeinleitung wird eine erneute Liquorpunktion zur Evaluation des mikrobiologischen Ansprechens (Liquorkultur) empfohlen</span><sup><span style="font-size:11.0pt;line-height:107%;font-family:
&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:
Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;
mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-ansi-language:
DE;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi-language:AR-SA"><span style="mso-no-proof:
yes">24</span></span></sup><span style="font-size:11.0pt;line-height:107%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-ansi-language:DE;mso-fareast-language:EN-US;
mso-bidi-language:AR-SA">. </span><span style="font-size:10.5pt;line-height:
107%;font-family:&quot;Arial&quot;,sans-serif;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
minor-latin;mso-ansi-language:DE;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi-language:
AR-SA;mso-no-proof:yes">Bei klinischem Ansprechen und sterilem Liquor kann auf eine Konsolidierungstherapie umgestellt werden</span><span style="font-size:10.5pt;line-height:107%;font-family:&quot;Arial&quot;,sans-serif;
mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;mso-ansi-language:
DE;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi-language:AR-SA;mso-no-proof:yes"><sup>3</sup>. Eine Bestimmung des Kryptokokkenantigens zur Verlaufskontrolle wird nicht empfohlen</span><sup><span style="font-size:11.0pt;line-height:107%;font-family:
&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:
Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;
mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-ansi-language:
DE;mso-fareast-language:EN-US;mso-bidi-language:AR-SA"><span style="mso-no-proof:
yes">24</span></span></sup></span>.
<br />


=== Kalkulierte Therapie ===
{{DGI:Kryptokokkose/Therapie/Kalkulierte Therapie}}
{| class="wikitable sortable bs-exportable MsoTableGrid" border="1" cellspacing="0" cellpadding="0" align="left" width="775" style="border-collapse:collapse;mso-table-layout-alt:fixed;
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| style="width:99.0pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:
  minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">'''Klinische Situation'''</span>
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  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">'''Präferenz'''</span>
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  8.0pt;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:minor-latin;
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  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">'''Substanz'''</span>
| style="width:99.25pt;" width="132" |<span style="font-size:
  8.0pt;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:minor-latin;
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  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">'''Dosierung'''</span>
| style="width:42.5pt;" width="57" |<span style="font-size:
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  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">'''Dauer'''</span>
| style="width:5.0cm;" width="189" |<span style="font-size:
  8.0pt;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:minor-latin;
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  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">'''Kommentar'''</span>
|- style="height:167.15ptpx;"
| rowspan="4" style="width:99.0pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:
  150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:minor-latin;
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  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Induktionstherapie </span>
| rowspan="2" style="width:92.15pt;" width="123" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Therapie der 1. Wahl</span>
| style="width:106.5pt;" width="142" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Liposomales</span> [https://abbuch.uk-koeln.de/index.php/Antimykotika#Amphotericin_B.2C_liposomales <span style="color: windowtext">Amphotericin B</span>]
| style="width:99.25pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">1  x 3-4 mg/kg i.v./pro Tag</span>
| rowspan="2" style="width:42.5pt;" width="57" |'''<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;mso-no-proof:yes">≥ </span>'''2 Wochen
| style="width:5.0cm;" width="189" |<span style="font-size:
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  minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Cave: Liposmales  Amphotericin B engmaschige Kontrollen von Kalium, Magnesium, Kreatinin und  Hämoglobin.</span>
 
<span style="font-size:
  8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:
  minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Falls Flucytosin  nicht mit <span style="mso-spacerun:yes"> </span>liposomalem</span> [https://abbuch.uk-koeln.de/index.php/Antimykotika#Amphotericin_B.2C_liposomales <span style="color: windowtext">Amphotericin B</span>] <span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;
  font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:
  Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;
  mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:
  EN-US;mso-no-proof:yes">kombiniert werden kann, ist auch eine Monotherapie  mit <span style="mso-spacerun:yes"> </span>liposomalem</span> [https://abbuch.uk-koeln.de/index.php/Antimykotika#Amphotericin_B.2C_liposomales <span style="color: windowtext">Amphotericin B</span>] <span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;
  font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:
  Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;
  mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:
  EN-US;mso-no-proof:yes">über 4-6 Wochen oder eine  Kombinationstherapie mit Fluconazol möglich</span><sup><span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">24.</span></sup><span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">.</span>
|- style="height:64.75ptpx;"
| style="width:106.5pt;" width="142" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Flucytosin</span> 
| style="width:99.25pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">100  mg/kg aufgteilt in 4 Einzeldosen pro Tag</span>
| style="width:5.0cm;" width="189" |<span style="font-size:
  8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:
  minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Cave: engmaschige Blutbildkontrollen  (Panzytopenie).</span>
 
<span style="font-size:
  8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:
  minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Keine Anwendung von  Brivudin bei Flucytosin.</span>
|- style="height:72.0ptpx;"
| rowspan="2" style="width:92.15pt;" width="123" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Therapie der 2. Wahl</span>
 
<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">(WHO-Schema<sup>20</sup>)</span>
| style="width:106.5pt;" width="142" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Fluconazol</span> 
| style="width:99.25pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">1200  mg/Tag*</span>
| rowspan="2" style="width:42.5pt;" width="57" |'''<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;mso-no-proof:yes">≥ </span>'''2 <span style="mso-spacerun:yes"> </span>Wochen
| style="width:5.0cm;" width="189" |<span style="font-size:
  8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:
  minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">*Gemäß der IDSA/CDC  Leitlinie</span><sup><span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">3</span></sup> <span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">kann  auch eine geringer Fluconazoldosis (400-800mg/Tag) in Kombination mit  Flucytosin gewählt werden.</span>
 
<span style="font-size:
  8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:
  minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Falls Flucytosin  nicht mit Fluconazol kombiniert werden kann, ist<span style="mso-spacerun:yes"> </span> Monotherapie mit Fluconazol 1200mg/Tag  möglich</span><sup><span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">3</span></sup><span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">.</span>
|- style="height:72.0ptpx;"
| style="width:106.5pt;" width="142" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Flucytosin</span>
| style="width:99.25pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">100  mg/kg aufgteilt in 4 Einzeldosen pro Tag</span>
| style="width:5.0cm;" width="189" |<span style="font-size:
  8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:
  minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Cave: engmaschige Blutbildkontrollen  (Panzytopenie). <span style="mso-spacerun:yes"> </span></span>
 
<span style="font-size:
  8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:
  minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Keine Anwendung von  Brivudin bei Flucytosin.</span>
|- style="height:48.6ptpx;"
| style="width:99.0pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:
  150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:minor-latin;
  mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Konsolidierungstherapie  </span>
| style="width:92.15pt;" width="123" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Therapie  der 1. Wahl<sup>20</sup></span>
| style="width:106.5pt;" width="142" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Fluconazol</span>
| style="width:99.25pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">800  mg/Tag</span>
| style="width:42.5pt;" width="57" |'''<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;mso-no-proof:yes">≥ </span>'''<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">8  Wochen</span>
| style="width:5.0cm;" width="189" |
|- style="height:55.7ptpx;"
| style="width:99.0pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:
  150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:minor-latin;
  mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Konsolidierungstherapie  </span>
| style="width:92.15pt;" width="123" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Therapie  der 2. Wahl<sup>17</sup></span>
| style="width:106.5pt;" width="142" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Itraconazol</span>
| style="width:99.25pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">200mg  2 x tgl</span>
| style="width:42.5pt;" width="57" |'''<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;mso-no-proof:yes">≥ </span>'''<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">8  Wochen</span>
| style="width:5.0cm;" width="189" |<span style="font-size:
  8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:
  minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Bei Itraconazol  sollte ein therapeutisches Drugmonitoring (TDM) durchgeführt werden</span><sup><span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">24</span></sup><span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">.</span>
|- style="height:72.0ptpx;"
| style="width:99.0pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:
  150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:minor-latin;
  mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Erhaltungstherapie  (Sekundärprophylaxe)</span>
| style="width:92.15pt;" width="123" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Therapie  der 1. Wahl</span>
| style="width:106.5pt;" width="142" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Fluconazol</span>
| style="width:99.25pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">200  mg/Tag</span>
| style="width:42.5pt;" width="57" |'''<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;mso-no-proof:yes">≥ </span>'''<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">12  Monte</span>
| style="width:5.0cm;" width="189" |
|- style="height:72.0ptpx;"
| style="width:99.0pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:
  150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;mso-ascii-theme-font:minor-latin;
  mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:minor-latin;
  mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;mso-bidi-theme-font:
  minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Erhaltungstherapie  (Sekundärprophylaxe)</span>
| style="width:92.15pt;" width="123" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Therapie  der 2. Wahl<sup>3,17</sup></span>
| style="width:106.5pt;" width="142" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">Itraconazol</span>
| style="width:99.25pt;" width="132" |<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
  minor-latin;mso-hansi-theme-font:minor-latin;mso-bidi-font-family:Arial;
  mso-bidi-theme-font:minor-bidi;mso-fareast-language:EN-US;mso-no-proof:yes">200mg  2 x tgl</span>
| style="width:42.5pt;" width="57" |'''<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;mso-no-proof:yes">≥ </span>'''<span style="font-size:8.0pt;line-height:150%;font-family:&quot;Calibri&quot;,sans-serif;
  mso-ascii-theme-font:minor-latin;mso-fareast-font-family:Calibri;mso-fareast-theme-font:
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Latest revision as of 08:12, 16 December 2021

Hirndrucktherapie

Eine Kryptokokkenmengitis führt sehr häufig (> 50%) zu einem erhöhten Hirndruck[1],[2], da Kryptokokken sich an die Granulationes arachnoideales im Subarachnoidalraum anlagern und diese mit ihren schleimigen Polysaccharidkapseln verkleben und somit die Liquorresorption behindern können. Ein erhöhter Hinrdruck kann dabei auch ohne eine entsprechende klinische Hirndrucksymptomatik (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Papillenödem oder Visuseinschränkungen) vorliegen, sodass bei einer Kryptokokkenmeningitis der Liquoröffnungsdruck immer zum Zeitpunkt der Diagnosestellung gemessen werden sollte[2].

CAVE: Bei klinischen Zeichen eines erhöhten Hirndrucks (fokal neurologische Defizite bzw. Vigilanzstörung) sollte vor Liquorpunktion eine cerebrale Bildgebung erfolgen, um eine drohende Herniation auszuschließen.


Bei einem Liquoröffnungsdruck ≥25 mmHg oder bei einer entsprechenden Hirndrucksymptomatik sollte Liquor abgelassen werden, bis ein normaler Liquoröffnungsdruck (≤20 mmHg) erreicht oder bei extrem hohen Werten der Liquoröffnungsdruck um 50% reduziert ist. Im Falle eines persistierenden Liquoröffnungsdrucks ≥25 mmHg sollten Liquorentlastungspunktionen täglich wiederholt werden, bis sich der Liquoröffnungsdruck über einen Zeitraum von > 2 Tage normalisiert bzw. die klinische Symptomatik zurückgebildet hat[3]. Die Anlage einer externen Ventrikeldrainage ist bei persistierendem erhöhten Hirndruck trotz repetitiven Liquorentlastungenpunktion ggf. zu diskutieren[3]. In seltenen Fälle ist die Anlage eines ventrikulo-peritonealen Shunts notwendig. Eine medikamentöse Hirndrucktherapie (Mannitol, Acetazolamid) wird nicht empfohlen[1],[3].

HIV-Koinfektion

Eine Verzögerung der antiretroviralen Therapieeinleitung (ART) von mindestens 4 Wochen nach Beginn einer spezifischen Kryptokokkentherapie wird empfohlen[4][5], um das Risiko eines Immunrekonstitutionssydrom (IRIS) zu minimieren. Bei schwerer Kryptokokkeninfektion sollte ggf. der ART-Start erst 6 bis 8 Wochen nach Beginn der Kryptokokkenbehandlung erfolgen[5]. Das IRIS tritt bei der Kryptokokkose relativ häufig (ca. 30%), in der Regel innerhalb der ersten 3 (-12) Monaten nach ART-Einleitung auf[6]. Neben einer adäquaten Senkung des Liquoröffnungsdrucks kann auch der Einsatz einer Steroidtherapie zur Behandlung des IRIS in Erwägung gezogen werden. Meistens wird eine Therapie mit Prednisolon 1 mg/kg Körpergewicht für 2 Wochen bzw. bis Symptombesserung mit anschließender Reduktion (Tapering) über 2-6 Wochen empfohlen[7],[8].


Kryptokokkeninfektionen ohne ZNS-Beteiligung
  • Asymptomatische Antigenämie: Eine asymptomatische Antigenämie mit positivem CrAg im Liquor oder einer Fungämie (positive Blutkultur) ist wie eine Kryptokokkenmeningitis bzw. disseminierte Kryptokokkose zu behandeln. Eine asymptomatische Antigenämie ohne positives CrAg/positiver Kultur im Liquor oder Fungämie (negative Blutkultur) kann mit Fluconazol 400 mg/d bis zur Immunrekonstitution behandelt werden[3].
  • Pulmonale Kryptokokkose: Bei schwerem Verlauf (ARDS) entspricht die Therapie der Behandlung der Kryptokokkenmeningitis. Eine Steroidtherapie ist im Falle eines schweren ARDS in Erwägung zu ziehen. Bei milder oder moderater pulmonalen Kryptokokkose ohne diffuse pulmonale Infiltrate bzw. schwerer Immunsuppression wird nach Ausschluss einer disseminierten Kryptokokkose bzw. ZNS-Beteiligung eine Therapie bestehend aus Fluconazol 400 mg/Tag über (6–)12 Monate als ausreichend erachtet[1][3]. Bei therapierefraktären pulmonalen Veränderungen sollte ggf. eine chirurgische Resektion diskutiert werden[3].
  • Disseminierte Kryptokokkose: Die Behandlung einer Fungämie oder einer disseminierten Kryptokokkose definiert als 1) Manifestation der Kryptokkokose bei mindestens zwei nicht benachbarten Körperarealen und/oder 2) hoher Erregerlast (CrAg-Titer ≥1:512) entspricht der Therapie einer ZNS-Kryptokokkose[3].
  • Lokalisierte Kryptokokkose: (z.B. dermale Kryptokokkose): Nach Ausschluss einer ZNS-Beteiligung, disseminierter Kryptokokkose, Fungämie sowie schwerer Immunsuppression kann eine lokalisierte Kryptokokkose (Definition: Manifestation der Kryptokokkose nur an einer Körperstelle) mit Fluconazol 400 mg/Tag über 6–12 Monate behandelt werden[3]. Gemäß der WHO-Leitlinie wird bei HIV-Infizierten eine Therapie mit Fluconazol 800 mg/Tag über 2 Wochen (Induktionsphase), gefolgt von Fluconazol 400 mg/Tag über 6-8 Wochen (Konsolidierungsphase) mit anschließender Erhaltungstherapie mit Fluconazol 200 mg/Tag empfohlen[4].


Kryptokokkome Cerebrale Kryptokokkome sind mit einer deutlich erhöhten Morbidität assoziiert. Die Therapie ist identisch zur Behandlung der Kryptokokkenmeningitis, wobei eine mindestens 6-wöchige Induktionstherapie, gefolgt von einer Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie mit Fluconazol 400-800 mg/d für 6-18 Monaten empfohlen wird. Ergänzend hierzu kann bei einer raumfordernden Wirkung eine additive Kortikosteroidtherapie bzw. bei Kryptokokkomen > 3 cm eine chirurgische Sanierung sinnvoll sein[3].

Steroidtherapie Generell wird eine Steroidtherapie nicht empfohlen[4]. Zur Therapie eines Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS), Kryptokokkoms mit raumfordernder Wirkung oder ARDS kann der Einsatz von Steroiden notwendig sein.

Therapiemonitoring Während der Induktionstherapie sollte das Therapieansprechen klinisch (Verlauf der Fiebersymptomatik, Kopfschmerzen oder andere klinische Zeichen einer Hirndrucksymptomatik) täglich evaluiert werden. 2 Wochen nach Therapieeinleitung wird eine erneute Liquorpunktion zur Evaluation des mikrobiologischen Ansprechens (Liquorkultur) empfohlen[9]. Bei klinischem Ansprechen und sterilem Liquor kann auf eine Konsolidierungstherapie umgestellt werden[1]. Eine Bestimmung des CrAg zur Verlaufskontrolle wird nicht empfohlen[9].

  1. WEITERLEITUNG DGI:Opportunistische Infektionen/Kryptokokkose/Therapie/Kalkulierte Therapie
  1. ↑ 1.0 1.1 1.2 1.3 Panel on Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in adults and adolescents with HIV: recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. . Available at http://aidsinfonihgov/contentfiles/lvguidelines/adult_oipdf  Accessed on 02 02 2020W1-W18
  2. ↑ 2.0 2.1 Graybill JR, Sobel J, Saag M, et al. Diagnosis and management of increased intracranial pressure in patients with AIDS and cryptococcal meningitis. The NIAID Mycoses Study Group and AIDS Cooperative Treatment Groups. Clin Infect Dis. 2000;30(1):47-54.
  3. ↑ 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2010;50(3):291-322.
  4. ↑ 4.0 4.1 4.2 In: Guidelines for The Diagnosis, Prevention and Management of Cryptococcal Disease in HIV-Infected Adults, Adolescents and Children: Supplement to the 2016 Consolidated Guidelines on the Use of Antiretroviral Drugs for Treating and Preventing HIV Infection. Geneva2018.
  5. ↑ 5.0 5.1 European Guidelines for the treatment of HIV-positive adults in Europe. 2019. https://www.eacsociety.org/files/2019_guidelines-10.0_final.pdf.(10.0).
  6. ↑ Shelburne SA, 3rd, Darcourt J, White AC, Jr., et al. The role of immune reconstitution inflammatory syndrome in AIDS-related Cryptococcus neoformans disease in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2005;40(7):1049-1052.
  7. ↑ Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2010;50(3):291-322.
  8. ↑ Govender NP, Meintjes G, Mangena P, et al. Southern African HIV Clinicians Society guideline for the prevention, diagnosis and management of cryptococcal disease among HIV-infected persons: 2019 update. South Afr J HIV Med. 2019;20(1):1030.
  9. ↑ 9.0 9.1 Spec A, Mejia-Chew C, Powderly WG, Cornely OA. EQUAL Cryptococcus Score 2018: A European Confederation of Medical Mycology Score Derived From Current Guidelines to Measure QUALity of Clinical Cryptococcosis Management. Open Forum Infect Dis. 2018;5(11):ofy299.
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