DGI:Opportunistische Infektionen/Kryptokokkose/Therapie

Therapie

Hirndrucktherapie: Eine Kryptokokkenmengitis führt sehr häufig (> 50%) zu einem erhöhten Hirndruck^3,19, da Kryptokokken sich an die Granulationesarachnoideales im Subarachnoidalraum anlagern und diese mit ihren schleimigen Polysaccharidkapseln verkleben und somit die Liquorresorption behindern können. Ein erhöhter Hinrdruck kann dabei auch ohne eine entsprechende klinische Hirndrucksymptomatik (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Papillenödem oder Visuseinschränkungen) vorliegen, sodass bei einer Kryptokokkenmeningitis der Liquoröffnungsdruck immer zum Zeitpunkt der Diagnosestellung gemessen werden sollte¹⁹. Cave: Bei klinischen Zeichen eines erhöhten Hirndrucks (fokal neurologische Defizite bzw. Vigilanzstörung) sollte vor Liquorpunktion eine cerebrale Bildgebung erfolgen, um eine drohende Herniation auszuschließen¹⁷.

Bei einem Liquoröffnungsdruck ≥25 mmHg oder bei einer entsprechenden Hirndrucksymptomatik sollte Liquor abgelassen werden bis ein normaler Liquoröffnungsdruck (≤20 mmHg) erreicht oder bei extrem hohen Werten der Liquoröffnungsdruck um 50% reduziert ist. Im Falle eines persistierenden Liquoröffnungsdrucks ≥25 mmHg sollten Liquorentlastungspunktionen täglich wiederholt werden bis sich der Liquoröffnungsdruck über einen Zeitraum von > 2 Tage normalisiert bzw. die klinsche Symptomatik zurückgebildet hat¹⁷. Die Anlage einer externen Ventrikeldrainage ist bei persistierendem erhöhten Hirndruck trotz repetitiven Liquorentlastungenpunktion ggf. zu diskutieren¹⁷. In seltenen Fälle ist die Anlage eines ventrikulo-peritonealen Shunts notwendig. Eine medikamentöse Hirndrucktherapie (Mannitol, Acetazolamid) wird nicht empfohlen^3,17.

HIV-Koinfektion: Eine Verzögerung der antiretroviralen Therapieeinleitung(ART) von mindestens 4 Wochen nach Beginn einer spezifischen Kryptokokkentherapie wird empfohlen^20,21, um das Risiko eines Immunrekonstitutionssydrom (IRIS) zu minimieren. Bei schwerer Kryptokokkeninfektion sollte ggf. der ART-Start erst 6 bis 8 Wochen nach Beginn der Kryptokokkenbehandlung erfolgen²¹. Das IRIS tritt bei der Kryptokokkose relativ häufig (ca. 30%), in der Regel innerhalb der ersten 3(-12) Monaten nach ART-Einleitung auf²². Neben einer adäquaten Senkung des Liquoröffnungsdrucks kann auch der Einsatz einer Steroidtherapie zur Behandlung des IRIS in Erwägung gezogen werden. Meistens wird eine Therapie mit Prednisolon 1mg/kg KG für 2 Wochen bzw. bis Symptombesserung mit anschließendem Tapering über 2-6 Wochen empfohlen^17,23.

Kryptokokkeninfektionen ohne ZNS-Beteiligung:

·        Asymptomatische Antigenämie: Eine asymtomatische Antigenämie mit positivem CrAg im Liquor oder einer Fungämie (positive Blutkultur) ist wie eine Kryptokokkenmeningitis bzw. disseminierte Kryptokokkose zu behandeln. Eine asymtomatische Antigenämie ohne positivem CrAg/positiver Kultur im Liquor oder Fungämie (negative Blutkultur) kann mit Fluconazol 400mg/d bis zur Immunrekonstitution behandelt werden¹⁷.

·   Pulmonale Kryptokokkose: Bei schwerem Verlauf (ARDS) enspricht die Therapie der Behandlung einer Kryptokokkenmeningitis. Eine Steroidtherapie ist im Falle eines schweren ARDS in Erwägung zu ziehen. Bei milder oder moderater pulmonalen Kryptokokkose ohne diffuse pulmonale Infiltrate bzw. schwerer Immunsuppression wird nach Ausschluss einer dissiminierten Kryptokokkose bzw. ZNS-Beteiligung eine Therapie bestehend aus Fluconazol 400 mg/Tag über (6–)12 Monate als aussreichend erachtet^3,17. Bei therapierefraktären pulmonalen Veränderungen sollte ggf. eine chirurgische Resektion diskutiert werden¹⁷.

·    Disseminierte Kryptokokkose: Die Behandlung einer Fungämie oder einer disseminierten Kryptokokkose definiert als 1) Manifestation der Kryptokkokose bei mindestens zwei nicht benachbarten Körperarealen und/oder 2) hoher Erregerlast (CrAg-Titer ≥1:512) ist entsprechend der Therapie einer ZNS-Kryptokokkose¹⁷.

·       Lokalisierte Kryptokokkose (z.B. dermale Kryptokokkose): Nach Ausschluss einer ZNS-Beteligung, disseminierten Kryptokokkose, Fungämie sowie schweren Immunsuppression kann eine lokalisierte Kryptokokkose (Definition: Manifestation der Kryptokokkose nur an einer Körperstelle) mit Fluconazol 400 mg/Tag über 6–12 Monate behandelt werden¹⁷. Gemäß der WHO-Leitlinie wird bei HIV-Infizierten eine Therapie mit Fluconazol 800mg/Tag über 2 Wochen (Induktionsphase), gefolgt von Fluconazol 400mg/Tag über 6-8 Wochen (Konsolidierungsphase) mit anschließender Erhaltungstherapie mit Fluconazol 200mg/Tag empfohlen²⁰.

Kryptokokkome: Cerebrale Kryptokokkome sind mit einer deutlich erhöhten Morbidität assoziiert. Die Therapie ist identisch zur Behandlung der Kryptokokkenmeningitis, wobei eine mindestens 6-wöchige Induktionstherapie, gefolgt von einer Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie mit Fluconazol 400-800mg/d für 6-18 Monaten empfohlen wird. Ergänzend hierzu kann bei einer raumfordernden Wirkung eine additive Kortikosteroidtherapie bzw. bei Kryptokokkome > 3cm eine chirurgische Sanierung sinnvoll sein¹⁷.

Steroidtherapie: Generell wird eine Steroidtherapie nicht empfohlen²⁰. Zur Therapie eines IRIS, Kryptokokkoms mit raumfordernder Wirkung oder ARDS kann der Einsatz von Steroiden notwendig sein.

Therapiemonitoring: Während der Induktionstherapie sollte das Therapieansprechen klinisch (Verlauf der Fiebersymptomatik, Kopfschmerzen oder andere klinische Zeichen einer Hirndrucksymptomatik) täglich evaluiert werden. 2 Wochen nach Therapieeinleitung wird eine erneute Liquorpunktion zur Evaluation des mikrobiologischen Ansprechens (Liquorkultur) empfohlen²⁴. Bei klinischem Ansprechen und sterilem Liquor kann auf eine Konsolidierungstherapie umgestellt werden³. Eine Bestimmung des Kryptokokkenantigens zur Verlaufskontrolle wird nicht empfohlen²⁴.

Kalkulierte Therapie

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Klinische Situation	Präferenz	Substanz	Dosierung	Dauer	Kommentar
Induktionstherapie	Therapie der 1. Wahl	Liposomales Amphotericin B	1 x 3-4 mg/kg i.v./pro Tag	≥ 2 Wochen	Cave: Liposmales Amphotericin B engmaschige Kontrollen von Kalium, Magnesium, Kreatinin und Hämoglobin. Falls Flucytosin nicht mit  liposomalem Amphotericin B kombiniert werden kann, ist auch eine Monotherapie mit  liposomalem Amphotericin B über 4-6 Wochen oder eine Kombinationstherapie mit Fluconazol möglich24..
		Flucytosin	100 mg/kg aufgteilt in 4 Einzeldosen pro Tag		Cave: engmaschige Blutbildkontrollen (Panzytopenie). Keine Anwendung von Brivudin bei Flucytosin.
	Therapie der 2. Wahl (WHO-Schema20)	Fluconazol	1200 mg/Tag*	≥ 2  Wochen	*Gemäß der IDSA/CDC Leitlinie3 kann auch eine geringer Fluconazoldosis (400-800mg/Tag) in Kombination mit Flucytosin gewählt werden. Falls Flucytosin nicht mit Fluconazol kombiniert werden kann, ist  Monotherapie mit Fluconazol 1200mg/Tag möglich3.
		Flucytosin	100 mg/kg aufgteilt in 4 Einzeldosen pro Tag		Cave: engmaschige Blutbildkontrollen (Panzytopenie).   Keine Anwendung von Brivudin bei Flucytosin.
Konsolidierungstherapie	Therapie der 1. Wahl20	Fluconazol	800 mg/Tag	≥ 8 Wochen
Konsolidierungstherapie	Therapie der 2. Wahl17	Itraconazol	200mg 2 x tgl	≥ 8 Wochen	Bei Itraconazol sollte ein therapeutisches Drugmonitoring (TDM) durchgeführt werden24.
Erhaltungstherapie (Sekundärprophylaxe)	Therapie der 1. Wahl	Fluconazol	200 mg/Tag	≥ 12 Monte
Erhaltungstherapie (Sekundärprophylaxe)	Therapie der 2. Wahl3,17	Itraconazol	200mg 2 x tgl	≥ 12 Monte	Bei Itraconazol sollte ein therapeutisches Drugmonitoring (TDM) durchgeführt werden24.