DGI:CMV

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Abstract:

CMV ist ein Virus aus der Familie der Herpesviridae. Die Primärinfektion erfolgt im Rahmen einer Schmierinfektion mit lebenslanger Viruspersistenz in Lymphknoten und Speicheldrüsenzellen. Eine Reaktivierung kann im Rahmen schwerer Immunsuppression (beispielhaft Chemotherapie, HIV, hämato-onkologische Systemerkrankungen) erfolgen mit führenden Manifestationen im Bereich: Auge, Darm, Leber, Lunge und ZNS.

Klinisches Bild

Klinische Situationen

Für die praktische Einordnung sind drei Risikokonstellationen zentral:

• HIV/AIDS: Endorganerkrankungen treten nahezu ausschließlich bei CD4-Zellzahlen < 100/µl und überwiegend < 50/µl auf; die Retinitis ist die häufigste Endorganmanifestation und AIDS-definierend.
• Solide Organtransplantation: höchstes Risiko bei seronegativem Empfänger und seropositivem Spender (D+/R−); möglich sind CMV-Syndrom, gewebsinvasive Erkrankung sowie Transplantatkomplikationen.
• Allogene Stammzelltransplantation: CMV-Reaktivierung ist häufig; ohne Prophylaxe oder präemptive Therapie droht insbesondere eine gewebsinvasive Erkrankung, klassisch die CMV-Pneumonitis.

Abb. 1: CD4-abhängiges Risiko der CMV-Endorganerkrankung bei HIV.

Leitsymptome

Das klinische Spektrum reicht von asymptomatischer CMV-Virämie über das CMV-Syndrom bis zur gewebsinvasiven Endorganerkrankung. Ein Anfangsverdacht entsteht insbesondere bei passender Immunsuppression und organbezogenen Symptomen.

• Retinitis: schmerzlose Visusminderung, Gesichtsfeldausfälle, „Rußregen“/Mouches volantes oder Photopsien; funduskopisch weißlich-gelbe Nekrosen mit Blutungen.
• Ösophagitis/Kolitis: retrosternale Schmerzen, Odynophagie, Fieber, Diarrhö, abdominelle Krämpfe, Gewichtsverlust sowie Ulzera oder Blutungen.
• Pneumonitis: Dyspnoe, trockener Husten, Hypoxämie und diffus-interstitielle Infiltrate, besonders nach allogener Stammzelltransplantation.
• ZNS-Beteiligung: Enzephalitis, Ventrikulitis oder Polyradikulomyelitis; Diagnosesicherung über CMV-DNA im Liquor.
• Weitere Manifestationen: Hepatitis, Adrenalitis und selten Myokarditis.

Epidemiologie

Die CMV-Seroprävalenz ist alters- und sozioökonomisch abhängig und liegt bei Erwachsenen in Mitteleuropa etwa bei 45–60 %. Bei intakter Immunität verläuft die Infektion meist asymptomatisch. Klinische Relevanz entsteht vor allem bei zellulärer Immundefizienz, nach Transplantation oder unter intensiver Immunsuppression.

Prognose

Die Prognose hängt wesentlich von Organmanifestation, Immunsuppression, Geschwindigkeit der Diagnosestellung, antiviraler Wirksamkeit und Immunrekonstitution ab. Unbehandelte Retinitis kann zur Erblindung führen; ZNS-Beteiligungen und Pneumonitis sind prognostisch ernst. Unter konsequenter ART ist die Inzidenz von CMV-Endorganerkrankungen bei HIV deutlich gesunken.

Diagnostik

Diagnosekriterien

Diagnostisch muss zwischen CMV-Infektion/DNAämie und CMV-Endorganerkrankung unterschieden werden. Eine quantitative CMV-DNA-PCR aus EDTA-Plasma belegt eine Infektion beziehungsweise Virämie, beweist aber keinen Endorganbefall. Die Sicherung einer Endorganerkrankung erfolgt organbezogen, beispielsweise durch typische Funduskopie, Histologie beziehungsweise Immunhistochemie, CMV-DNA im Liquor oder BAL plus passendender Klinik.

Diagnostische Schritte

Abb. 2: Diagnostischer Algorithmus der CMV-Endorganerkrankung

Methode	Material	Stellenwert/Aussage
Quantitative CMV-DNA-PCR (NAT)	EDTA-PLasma, ggf. Liquor oder BAL	Standard für Screening, Diagnosestütze und Verlauf; Ergebnis in IU/ml nach WHO-Standard; plasmabasierte Virämie ist nicht beweisend für Endorganbefall.
Funduskopie	Auge, klinisch	Funduskopie Auge, klinisch Diagnose der Retinitis durch erfahrene Ophthalmolog:innen anhand typischer Läsionen.
Endoskopie + Biopsie, HIstologie/IHC	GI-Schleimhaut, Gewebe	Beweis der gewebsinvasiven Erkrankung, z. B. „Eulenaugenzellen“ und Immunhistochemie.
CMV-DNA im Liquor/BAL	Liquor, BAL	CMV-DNA im Liquor / BAL Liquor, BAL Sicherung von ZNS-Befall beziehungsweise Pneumonitis im klinischen Kontext.
Resistenztestung, Genotyp UL97/UL54	Plasma	Bei Therapieversagen oder unter Therapie ansteigender Viruslast.
CMV-Immunmonitoring, z.B. QuantiFERON-CMV, ELISpot	Vollblut	Optional zur Risikostratifizierung und Steuerung der Prophylaxe-Dauer.

Die pp65-Antigenämie ist historisch bedeutsam, wird in der Routine aber weitgehend durch die quantitative NAT ersetzt.

Differentialdiagnosen

Differentialdiagnosen richten sich nach Organmanifestation und Immunsuppression. Klinisch relevante Alternativen sind unter anderem HIV-Retinitis anderer Ursache, Toxoplasmose, HSV- oder VZV-Infektionen, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, bakterielle oder mykotische Pneumonien, medikamentöse oder inflammatorische Kolitis sowie andere Ursachen von ZNS-Enzephalitis oder Polyradikulomyelitis.

Erreger

Es handelt sich um ein humanes Herpesvirus 5 aus der Gruppe der Beta-Herpesviren. Das Virus ist

speziesspezifisch, d. h. es tritt ausschließlich bei Primaten auf und es existiert nur ein Serotyp.

Therapie

Bei Immunkompetenten asymptomatische Patient:innen ist keine spezifische Therapie erforderlich.

Eine aktive CMV-Infektion führend bei Immunsuppression, kongenital infizierten Neugeborenen und Frühgeborenen wird primär mit Ganciclovir behandelt (s. Tablette für Dosierung). Im Falle einer Resistenz ist Foscarnet oder Cidofovir geraten.

Bedeutsam ist eine Erhaltungstherapie bei Immunsupprimierten mit Valganciclovir um Rezidive zu vermeiden. Darunter zeigen sich gehäuft ausgeprägtere Nebenwirkungen (Myelo- bzw. Nephrotoxizität).

Medikamentös ist keine Viruselimination zu erreichen, es handelt sich um eine Virusstatische Therapie. Aufgrund dessen ist es wichtig, falls möglich die systemischen Immunsuppression v. a. bei Stammzell-transplantierten Patient:innen zu reduzieren bzw. bei AIDS-Patient:innen die HIV-Therapie anzupassen oder falls Therapie-naiv eine entsprechende einzuleiten.

Kalkulierte Therapie

Das Therapiemonitoring bei Immunsuppression erfolgt mittels CMV-Viruslast Bestimmung einmal wöchentlich bzw. pp65 Virus Antigen Nachweis.

Im Falle eines klinischen Nichtansprechen oder einer anhaltenden CMV-Viruslast ist eine genotypische Resistenztestung zu veranlassen.

Erregerspezifische Therapie

Klinische Situation	Präferenz	Substanz	Dosierung	Dauer	Anpassungen	Kommentar
HIV-Infektion (CD4 Zellzahl < 50/µl)	Therapie der 1. Wahl	Ganciclovir	2 x 5 mg/kg i.v.	2 - 3 Wochen	Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ab <70ml/min Crea-Clearance	Stark alkalische Lösung (pH 11) daher zentraler Zugang geraten
	Allergie / Unverträglichkeit / Resistenz	Foscarnet	2 x 90 mg/kg i.v.		Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ab <70ml/min Crea-Clearance	Suppressionstherapie 1 x 900 mg p.o.
		oder Cidofovir	1 x 5 mg/kg/Wo i.v.
		+ Probenicid nach Cidofovir	1 x 2 g 3 h vor 1 x 1 g 2 h + 8 h
		oder Valganciclovir	2 x 900 mg p.o.	2 - 3 Wochen
Allogene Stammzelltransplantation, Organtransplantation	Therapie der 1. Wahl	Ganciclovir	2 x 5 mg/kg i.v.	2 - 3 Wochen
Konnatal erworben, symptomatisch	Therapie der 1. Wahl	Ganciclovir3	2 x 6 mg/kgKG i.v.	über 6 Wochen		Off-label use
	Allergie / Unverträglichkeit	Valganciclovir	2 x 16 mg/kgKG			Einnahme zu den Mahlzeiten

-Cidofovir: Dosierungsschema vor Infusion Hydrierung mit NaCl 0,9 % 1 Liter, Probenecid peroral, ggf. additiv Novaminsulfonsäure und/ oder Antiemetikum, Konzeptionsschutz bei Männern und Frauen während der Therapie als auch darüber hinaus für 1-3 Monaten.

Überprüfung Medikamenteninteraktion mit Probenecid u. a. mit Beta-Lactam Antibiotika

Einleitungstherapie 1 x wöchentlich für 2 Wochen, Erhaltungstherapie1 x alle 2 Wochen

Kalkulierte Therapie

Das Therapiemonitoring bei Immunsuppression erfolgt mittels CMV-Viruslast Bestimmung einmal wöchentlich bzw. pp65 Virus Antigen Nachweis.

Im Falle eines klinischen Nichtansprechen oder einer anhaltenden CMV-Viruslast ist eine genotypische Resistenztestung zu veranlassen.

Erregerspezifische Therapie

Klinische Situation	Präferenz	Substanz	Dosierung	Dauer	Anpassungen	Kommentar
HIV-Infektion (CD4 Zellzahl < 50/µl)	Therapie der 1. Wahl	Ganciclovir	2 x 5 mg/kg i.v.	2 - 3 Wochen	Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ab <70ml/min Crea-Clearance	Stark alkalische Lösung (pH 11) daher zentraler Zugang geraten
	Allergie / Unverträglichkeit / Resistenz	Foscarnet	2 x 90 mg/kg i.v.		Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ab <70ml/min Crea-Clearance	Suppressionstherapie 1 x 900 mg p.o.
		oder Cidofovir	1 x 5 mg/kg/Wo i.v.
		+ Probenicid nach Cidofovir	1 x 2 g 3 h vor 1 x 1 g 2 h + 8 h
		oder Valganciclovir	2 x 900 mg p.o.	2 - 3 Wochen
Allogene Stammzelltransplantation, Organtransplantation	Therapie der 1. Wahl	Ganciclovir	2 x 5 mg/kg i.v.	2 - 3 Wochen
Konnatal erworben, symptomatisch	Therapie der 1. Wahl	Ganciclovir3	2 x 6 mg/kgKG i.v.	über 6 Wochen		Off-label use
	Allergie / Unverträglichkeit	Valganciclovir	2 x 16 mg/kgKG			Einnahme zu den Mahlzeiten

-Cidofovir: Dosierungsschema vor Infusion Hydrierung mit NaCl 0,9 % 1 Liter, Probenecid peroral, ggf. additiv Novaminsulfonsäure und/ oder Antiemetikum, Konzeptionsschutz bei Männern und Frauen während der Therapie als auch darüber hinaus für 1-3 Monaten.

Überprüfung Medikamenteninteraktion mit Probenecid u. a. mit Beta-Lactam Antibiotika

Einleitungstherapie 1 x wöchentlich für 2 Wochen, Erhaltungstherapie1 x alle 2 Wochen

Weiterführende Literatur und Hilfestellungen

¹ bei CMV-Retinitis ist die CMV-PCR im Blut häufig negativ

² CMV-DNA-Lasten von über 1000 IU/ml sind mit einem erhöhtem Risiko für eine systemische CMV-Erkrankung assoziiert

³ Spiegelbestimmung: < 0.5 - 1 mg/ml> 7 - 9 mg/ml

Quellen

1. Brodt, Hans Reinhardt: Stille Antibiotika Therapie, Klinik und Praxis der antiinfektiösen Behandlung. 2 Auflage.
2. https://next.amboss.com/de/article/nf0752#Z33d59c26da10cb6030670c9557deb5e5
3. Ärzteblatt DÄG Redaktion Deutsches. CMV: Hyperimmunglobulin kann Fetopathie in der Schwangerschaft nicht... Deutsches Ärzteblatt. Published September 8, 2021. Accessed November 7, 2021. https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/126064/CMV-Hyperimmunglobulin-kann-Fetopathie-in-der-Schwangerschaft-nicht-verhindern
4. Fakhreddine AY, Frenette CT, Konijeti GG. A Practical Review of Cytomegalovirus in Gastroenterology and Hepatology. Gastroenterol Res Pract. 2019;2019:6156581. doi:10.1155/2019/6156581
5. Melendez DP, Razonable RR. Letermovir and inhibitors of the terminase complex: a promising new class of investigational antiviral drugs against human cytomegalovirus. Infect Drug Resist. 2015;8:269-277. doi:10.2147/IDR.S79131
6. Munro M, Yadavalli T, Fonteh C, Arfeen S, Lobo-Chan AM. Cytomegalovirus Retinitis in HIV and Non-HIV Individuals. Microorganisms. 2019;8(1):E55. doi:10.3390/microorganisms8010055
7. 093-002l_S2k_Virusinfektionen-Organtransplantierte-alloge-Stammzell-Transplantierten-Diagnostik-Praevention-Therapie__2019-06.pdf. Accessed November 7, 2021. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/093-002l_S2k_Virusinfektionen-Organtransplantierte-alloge-Stammzell-Transplantierten-Diagnostik-Praevention-Therapie__2019-06.pdf
8. 2019_Schmidt_Sester_CME_CMV.pdf. Accessed November 7, 2021. https://www.uniklinikum-saarland.de/fileadmin/UKS/Einrichtungen/Kliniken_und_Institute/Infektionsmedizin/Prof_Transplantation/Diagnostik/2019_Schmidt_Sester_CME_CMV.pdf
9. A Trial of Hyperimmune Globulin to Prevent Congenital Cytomegalovirus Infection | NEJM. Accessed November 7, 2021. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1913569
10. HIV2020-21-1.pdf. Accessed November 7, 2021. https://www.hivbuch.de/wp-content/uploads/2020/11/HIV2020-21-1.pdf
11. letermovir-dgho-dag-kbt-stellungnahme-20180605.pdf. Accessed November 7, 2021. https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/fruehe-nutzenbewertung/copy_of_letermovir/letermovir-dgho-dag-kbt-stellungnahme-20180605.pdf
12. RKI - RKI-Ratgeber - Zytomegalievirus-Infektion. Accessed November 7, 2021. https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Zytomegalievirus.html;jsessionid=13FA88DA454E7CD74309C4050B66B0D2.internet082#doc4738494bodyText10