ZNS-Infektionen/Ambulant erworbene Meningitis

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Kapitelinformationen
Stand:	Juni 2021
Kapitelleitung:	Samir Sakka
Autor:innen:	Hanni Bartels Friedhelm Bach Jörn Grensemann
Reviewer:innen:	Thomas Glück
Beteiligte Fachgesellschaften:
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Abstract bearbeiten

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Die ambulant erworbene bakterielle Meningitis ist ein akutes Krankheitsbild, dass mit einer hohen Morbidität und Sterblichkeit einhergeht. Entscheidend für den Krankheitsverlauf und die Prognose sind das rasche Erkennen und das unverzügliche Einleiten einer hochdosierten intravenösen antibiotischen Therapie mit einem Cefalosporin der Gruppe IIIa und einem Aminobenylpenicillin, ergänzt durch die Gabe von Dexamethason. Der Therapiebeginn, der innerhalb der ersten Stunde nach Diagnose/ Klinikaufnahme erfolgen muss, darf keinesfalls durch eine umfangreiche Diagnostik verzögert werden. Blutkulturen sollten, wenn immer möglich, vor Einleiten einer antibiotischen Therapie gewonnen werden.

Inhaltsverzeichnis

Klinisches Bild

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Die ambulant erworbene bakterielle Meningitis ist eine akute Entzündung der Pia mater und der Arachnoidea des ZNS mit Ausbreitung der Erreger im Liquor. Häufig besteht eine begleitende Entzündung des Hirnparenchyms (Meningoenzephalitis). Sie ist ein neurologisch/infektiologischer Notfall und erfordert daher eine schnelle Diagnostik und konsequente Therapie; eine Verzögerung ist mit einer hohen Morbidität und Sterblichkeit assoziiert.

Ursächlich kommt es über eine Erreger-Penetration der Blut-Hirn-Schranke infolge einer Bakteriämie (hämatogen) oder über ein lokales Einwandern der Erreger aus ZNS-nahen Infektionsherden (z.B. Sinusitis, Otitis, Mastoiditis) (per continuitatem) zu einer akuten Meningitis. Es können aber auch knöcherne Defekte als Folge eines Schädel-Hirn-Traumas oder einer Nasen-Nebenhöhlen-Operation eine Eintrittspforte für Mikroorganismen darstellen.

Das klinische Bild der bakteriellen Meningitis ist geprägt von einem akuten Krankheitsbeginn und einer oft ausgeprägten Symptomatik und Krankheitsschwere, wobei die Meningitis auch von einer Sepsis oder einem septischen Schock begleitet werden kann.

Leitsymptome

• Kopfschmerzen
• Meningismus
• Fieber
• Vigilanzstörung

Weitere mögliche Symptome

• Übelkeit
• Erbrechen
• Lichtscheu
• Epileptische Anfälle
• Neurologische Herdsymptomatik
• Hirnnervenbeteiligung
• Hautexanthem (bei Meningokokken-Meningitis)
• Organdysfunktionen im Rahmen einer Sepsis

Die einzelnen Symptome sind unspezifisch und können ebenso im Rahmen anderer Krankheitsbilder auftreten. Treten jedoch 2 der 4 Leitsymptome auf, so hat dies einen stark hinweisenden Charakter auf eine Meningitis und es sollte unverzüglich weitere Diagnostik/Therapie eingeleitet werden – das Fehlen eines der Kardinalsymptome schließt die Diagnose einer bakteriellen Meningitis keinesfalls aus.

Outcome-relevant sind neben einem schnellen Therapiebeginn das Erkennen und Therapieren intrakranieller Komplikationen:

• Hydrocephalus (occlusus oder malresorptivus)
• Infektiöse Komplikationen (Ventrikulitis, Hirnabszess, subdurales Empyem, septische Sinusvenenthrombose)
• Generalisiertes Hirnödem
• Ischämische Komplikationen
• Hirnnervenbeteiligung
  

Klinisches Bild

Prognostisch entscheidend ist ein möglichst früher Beginn einer intravenösen antibiotischen Therapie mit einem bakterizid wirkenden Antibiotikum sowie eine adäquate Behandlung zentralnervöser und systemischer Komplikationen. Aufgrund der Dringlichkeit eines zeitlich und inhaltlich adäquaten Therapiebeginns muss eine invasive Diagnostik unter Umständen nachrangig erfolgen.

Faktoren, die mit einer ungünstigen Prognose einhergehen:

• Höheres Lebensalter
• Keine Otitis, Sinusitis
• Alkoholkrankheit
• Niedriger GCS-Score
• Liquor-Zellzahl < 1000/µl
• Hohes Serum-CRP (septischer Verlauf)

Epidemiologie

Die Inzidenz der ambulant erworbenen bakteriellen Meningitis ist in den westlichen Industrieländern, u.a. infolge von Impfprogrammen, rückläufig und liegt in Westeuropa bei 1-2 Fällen/100.000 Einwohnern/Jahr. In anderen Regionen, wie beispielsweise in der Sahel-Zone Afrikas, liegen die Inzidenzen um ein vielfaches höher.

Risikofaktoren sind Alter (häufig betroffen sind die unter 5- und über 60-jährigen) und Kontakt zu erkrankten Personen (bei Meningokokken) sowie prädisponierende Faktoren wie Z.n. Splenektomie, Immunsuppression, Diabetes mellitus, Alkoholismus, infektiöse Endokarditis, Defekte des Kraniums, Liquorleckage.

Prognose

Analysen großer Datenbanken belegen für die westlichen Industriestaaten eine Letalität von ca. 15%. Die Prognose ist stark abhängig von den begleitenden Risikofaktoren (s.o.), Art und Resistenz des Erregers und insbesondere von einer zeitlich und inhaltlich adäquaten Antibiotikatherapie.

Diagnostik

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Die diagnostischen Schritte lassen sich in vier Bereiche gliedern:

• Klinische Diagnostik (Anamnese, klinische Untersuchung)

•  Labordiagnostik:  
  • Blut (Blutbild, Entzündungsparameter, Gesamteiweiß, Glucose, Laktat, Organparameter)
  • Blutkultur-Diagnostik (Entnahme von mind. 2 Paar Blutkulturen vor Beginn der antibiotischen Therapie)
  • Liquor (Zellzahl, Zytologie, Laktat, Eiweiß, Entzündungsparameter)

• Bildgebende Diagnostik (CCT, MRT)
• Fokussuche (Klinische Untersuchung, bildgebende Diagnostik)

Eine gründliche Anamnese und klinische Untersuchung haben einen hohen diagnostischen Stellenwert. Bei klinischer Verdachtsdiagnose sollten unverzüglich die weiteren Therapie- und Diagnostikschritte veranlasst werden.

In der Blut-Labordiagnostik findet man typischerweise eine abnorme Leukozytenzahl (Leukozytose oder Leukopenie) sowie deutlich erhöhte Inflammationsparameter (CRP, PCT, IL-6). Parallel zur Bestimmung der Infektparameter sollten unbedingt mindestens 2 Paar Blutkulturen entnommen werden.

Die Liquor-Diagnostik ist zweifellos diagnostisch richtungsweisend, die Diagnose wird durch den Erregernachweis im Liquor gesichert und ist so grundlegend für eine gezielte antibiotische Therapie. Aber auch die laborchemischen Ergebnisse (Zellzahl, Liquor-Eiweiß, -Laktat, -Glukose, bzw. die Liquor-Serum-Quotienten) sind ein wichtiges diagnostisches Element, das der Diagnosesicherung wie auch zur Diskriminierung anderer Meningitis-Entitäten dient (z.B. viral, tuberkulös) und als Verlaufsparameter wichtig sein kann.

Tab. 1: Laborchemische Parameter (n.])

Parameter Liquor	Bakteriell	Viral	Tuberkulös
Aspekt	Trübe	Klar	Leicht getrübt
Zellzahl/µl	Meist >103	50-500	50-103
Zelltyp	Granulozytär	Lymphozytär	Gemischtzellig
Laktat (mmol/l)	>3,5	<3,5	>3,5
Gesamteiweiß (mg/dl)	>100	<100	>>100
Glukose (% Serumglukose)	<50	≥50	<30
Blut-Liquor-Schranke	Schwer gestört	Normal bis leicht gestört	Schwer gestört

Zu berücksichtigen ist, dass eine niedrigere Zellzahl als 103/ µl eine bakterielle Meningitis keineswegs ausschließt, oftmals sind solche Verlaufsformen sogar mit einer ungünstigen Prognose vergesellschaftet. Als weitere Diagnostik- und Diskriminierungsparameter empfiehlt sich die Bestimmung von Interleukin 6 (IL-6) und Procalcitonin (PCT), sowohl im Serum wie im Liquor.

Der i.d.R. über eine Lumbalpunktion gewonnene Liquor soll bei Raumtemperatur und lichtgeschützt möglichst schnell (innerhalb von 2 Stunden) in das mikrobiologische Labor transportiert werden. Sind solche zeitlichen Vorgaben nicht zu realisieren, kann eine aerobe Blutkulturflasche (wenn verfügbar, kann idealerweise eine pädiatrische BK-Flasche verwendet werden) mit mind. 1 ml Liquor beimpft und bis zum Transport bei Raumtemperatur gelagert werden. Die Liquor-Nativproben für serologische und molekularbiologische Untersuchungen sollten bis zur Bearbeitung im Kühlschrank (2-8°C) gelagert werden. Insbesondere wenn bereits eine antibiotische Therapie begonnen wurde, empfiehlt sich, sofern verfügbar, der Ansatz einer PCR-basierten Erregerdiagnostik .

Eine zerebrale Schnittbilddiagnostik (CCT, MRT) ist bei der Verdachtsdiagnose einer akuten Meningitis innerhalb von 24h nach Aufnahme immer erforderlich, u.a. zum Ausschluss alternativer/weiterer Pathologien sowie zur Fokussuche. Sie ist obligatorisch vor einer Lumbalpunktion bei Patient:innen mit Hirndrucksymptomatik (z.B. Koma, fokal-neurologische Ausfälle) zur Vermeidung einer transtentoriellen Einklemmung. Pat. ohne Hirndrucksymptomatik sollen ohne vorangehende Bildgebung lumbalpunktiert werden; andere Kontraindikationen sind zu berücksichtigen. Allerdings darf eine Bildgebung keinesfalls den Beginn einer Antibiotikatherapie verzögern , so dass grundsätzlich gilt:

Antibiotika-Therapie immer vor der zerebralen Bildgebung!Abb. 1: Diagnostisches/therapeutisches Ablaufschema (n. [10])Legende:ICP: intrakranieller Druck (engl. intracranial pressure), CCT: kranielle Computertomographie, MRT: Magnetresonanztomographie, i.t. intrathekal, i.m. intramuskulär, i.v. intravenös

Eine Fokussuche und wenn immer möglich eine Fokussanierung gehören zwingend zur diagnostischen und therapeutischen Entität der akuten ambulant erworbenen bakteriellen Meningitis. Oft kann durch eine gründliche Anamnese und klinische Untersuchung der Fokus bereits identifiziert und zumindest vermutet werden. Zur Sicherung der Verdachtsdiagnose dominiert bei Infektionen, die per continuitatem erfolgen, die kraniale Schnittbildgebung (CCT, MRT). Ist eine bakteriämische Streuung Grundlage der Meningitis, so gilt es, den Sepsisherd durch spezielle Verfahren (Echokardiographie, Bronchoskopie, weitere bildgebende Verfahren) zu identifizieren und nach Möglichkeit zu eradizieren.

Differentialdiagnosen

Die Differentialdiagnosen beziehen sich insbesondere auf zerebrale Pathologien mit einer vergleichbaren Symptomatik:

• Zerebrale infektiöse Krankheitsbilder (virale/tuberkulöse Meningitis, Hirnabszess)
• Sinusvenenthrombose
• Intrazerebrale Raumforderung (Tumor, Blutung)
• Subarachnoidalblutung
• Apoplex
  

Erreger

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In Abhängigkeit von Patient:innenalter und Immunstatus dominieren unterschiedliche ursächliche Erreger. So müssen für die kalkulierte Antibiotikatherapie der akuten ambulant erworbenen bakteriellen Meningitis im Erwachsenenalter verschiedene Erregerspezies Berücksichtigung finden, wobei E. coli als relevanter Erreger im Erwachsenenalter eine eher untergeordnete Rolle spielt.

Tab. 2: Relevante bakterielle Erreger der ambulant erworbenen Meningitis bei Erwachsenen in den westlichen Industrieländern (n. ):

Spezies	Relative Häufigkeit (%)	Letalität (%)
Streptokokkus pneumoniae	57,0	17,9
N. meningitidis	17,3	10,1
B-Streptokokken	16,5	11,1
H. influenzae	5,9	7,0
L. monozytogenes	3,3	18,1

Therapie

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Eine umgehend begonnene kalkulierte intravenöse antibiotische Therapie ist als kausaler Therapiebaustein von entscheidender prognostischer Bedeutung. Um die Prognose durch eine Therapieverzögerung nicht zu verschlechtern, sollte bei V.a. eine akute Meningitis innerhalb der 1. Stunde nach Aufnahme der Patient:innen die Antibiotikagabe in einer adäquaten Dosierung nach Abnahme von Blutkulturen und labordiagnostischer Materialien (soweit sinnvoll; s. o. Algorithmus) erfolgen.

Das Therapieregime für die akute ambulant erworbene bakterielle Meningitis im Erwachsenenalter kann sich inhaltlich an der sog. Tarragona-Strategie orientieren.
verweis=https://infektiopedia.de/wiki/Datei:DGI:1605195454247.png

Aufgrund der Schwere des Krankheitsbildes sowie des Managements der Komplikationen erscheint es dringend geboten, Patient:innen mit einer ambulant erworbenen bakteriellen Meningitis auf einer Intensivstation mit entsprechender Expertise zu behandeln.

Hinsichtlich des mutmaßlichen Erregerspektrums gilt es, in der empirischen Therapie S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis, B-Streptokokken und L. monozytogenes zu berücksichtigen. Eine Besonderheit bei dem Krankheitsbild der Meningitis liegt in dem besonderen Kompartiment ZNS begründet, das durch die Blut-Liquor-Schranke vor der Penetration großer Moleküle geschützt ist. Antiinfektiva weisen in Abhängigkeit der Molekülgroße und weiterer physiko-chemischer Eigenschaften ein unterschiedliches Penetrationsverhalten auf. Bei einer meningealen Inflammation penetrieren Antibiotika mehrheitlich besser in das ZNS als unter physiologischen Bedingungen.

Unter Berücksichtigung des in Betracht zu ziehenden Keimspektrums, der Resistenzsituation in Deutschland sowie der Aspekte Neurotoxizität und Diffusionseigenschaften ist für die empirische Initialtherapie folgendes Regime empfohlen.

Tab. 4: Initiale kalkulierte antibiotische und adjuvante Therapie bei der ambulant erworbenen bakteriellen Meningitis des Erwachsenen (n.)

Antibiotikum	Dosis	Bemerkungen
Cefalosporin der Gruppe IIIa+ Aminobenzylpenicillin	Loading-Dose (4g des jeweiligen Antibiotikums)	Anpassung an bestehende Organdysfunktionen*
Cefotaxim oder Ceftriaxon	3 x 4 g/d 2 x 2 g/d	Gute Wirksamkeit gegen S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae, Gruppe B-Streptokokken
+
Ampicillin	3 x 4 g/d	Gute Wirksamkeit gegen L. monocytogenes
Adjunvante Therapie**
Dexamethason	4 x 10 mg/d (über 4 Tage)	Die erste Gabe sollte vor oder zeitgleich mit der ersten Antibiotikagabe erfolgen

*Die Dosierung sollte gemäß vorliegender Organdysfunktionen, insbesondere einer bestehenden Niereninsuffizienz, angepasst werden, unabhängig davon sollte am ersten Tag immer mit der angegebenen vollen Dosis therapiert werden.

**Entsprechend der Datenlage wird bei einer durch S. pneumoniae verusachten ambulant erworbenen bakteriellen Meningitis im Erwachsenenalter die adjunktive Therapie mit Dexamethason über 4 Tage empfohlen. Die initiale Gabe soll vor oder mit der ersten Antibiotikagabe erfolgen. Wird im Verlauf ein anderer Erreger als S. pneumoniae isoliert, sollte die Dexamethason-Therapie beendet  werden.

Erregerspezifische Therapie

Gemäß dem mikrobiologischen Ergebnis, soll die Antibiotikatherapie entsprechend adaptiert werden. Bei der Auswahl aus den als empfindlich getesteten Antibiotika sollte ein bakterizides Antibiotikum mit einem möglichst schmalen Spektrum und guten ZNS-Penetrationseigenschaften Berücksichtigung finden :

Tab. 5: Antibiotika für die erregerspezifische Therapie bei der amb. erworbenen bakteriellen Meningitis bei Erwachsenen (n.) (Dosisempfehlung bei normalen Organfunktionen)

Erreger	Antibiotika-Auswahl	Therapiedauer
S. pneumoniae	Penicillin G (6 x 5 Mio E/d) Ampicillin (3 x 4 g/d) Cefotaxim (3 x 4 g/d) Moxifloxacin (2 x 400 mg)	10 - 14 Tage
N.meningitidis***	Penicillin G (6 x 5 Mio E/d) Ampicillin (3 x 4 g/d) Cefotaxim (3 x 4 g/d) Rifampicin (2 x 600 mg/d) Ciprofloxacin (3 x 400 mg/d)	7 - 10 Tage
H. influenzae	Cefotaxim (3 x 4 g/d) Ampicillin (3 x 4 g/d) Trimethoprim/Sulfamethoxazol (2 x 960 mg/d)	7 - 10 Tage
B-Streptokokken	Penicillin G (6 x 5 Mio E/d) Ampicillin (3 x 4 g/d) Cefotaxim (3 x 4 g/d)	7 - 10 Tage
L. monocytogenes	Ampicillin (3 x 4 g/d) Meropenem (3 x 2 g/d) Trimethoprim/Sulfamethoxazol (2 x 960 mg/d)	≥ 3 Wochen

*** Wurde eine Meningokokken-Meningitis mit Penicillin G therapiert, so müssen die Patient:innen vor Entlassung ergänzend mit einem Cephalosporin, einem Fluorchinolon oder mit Rifampicin behandelt werden, um eine Eradikation der Erreger im Nasen-Rachen-Raum zu erreichen.

*** Patient:innen mit einer Meningokokken-Meningitis sind bis zu 24h nach Beginn einer suffizienten antimikrobiellen Therapie als infektiös zu betrachten und daher zu isolieren. Für das behandelnde Personal gilt es, entsprechende Expositionsprophylaxen und Hygienestandards einzuhalten.

*** Gemäß IfSG ist der Krankheitsverdacht sowie die Erkrankung oder das Versterben an einer Meningokokken-Meningitis oder –Sepsis ebenso wie der direkte Nachweis von N. meningitidis aus Liquor, Blut, hämorrhagischen Hautinfiltraten oder anderen normalerweise sterilen Substraten, soweit er auf eine Infektion hinweist, namentlich meldepflichtig.

***Kontaktpersonen von Meningokokken-Meningitis-Patient:innen unterliegen einem erhöhten Infektionsrisiko und sollten über den Kontakt und die Frühsymptome (Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerz) einer Infektion informiert werden. Bei den engen Kontaktpersonen (lt. STIKO alle Haushaltsmitglieder und Personen, bei denen der begründete Verdacht besteht, dass sie mit oropharyngealen Sekreten in Berührung gekommen sind, wie Kontaktpersonen in sonstigen Gemeinschaftseinrichtungen mit haushaltsähnlichem Charakter, z.B. Internaten, Wohnheimen, Kasernen) sollte eine Postexpositions-Prophylaxe durchgeführt werden:

Prophylaxe und Prävention

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Postexpositions-Prophylaxe (bei N. meningitidis):

Erwachsene:                        1 x 500 mg Ciprofloxacin* (p.o), alternativ 2 x 600 mg Rifampicin (p.o. für 2d)

Kinder:                                  2 x 10 mg/kg Rifampicin (p.o. für 2 d)

Neugeborene:                      2 x 5 mg/kg Rifampicin (2d)

Bei Schwangerschaft:        1 x 250 mg Ceftriaxon i.m.

*Bei N. meningitidis-Stämmen aus Süd- und Westeuropa sowie aus Südost-Asien ist von einer zunehmenden Ciprofloxacin-Resistenz auszugehen.

Enge Kontaktpersonen von Patient:innen mit einer H. influenzae-Meningitis sollten eine Prophylaxe mit Rifampicin (Erwachsene, außer Schwangere: 1 x 600 mg p.o./d für 4 Tage; Kinder unter 12 Jahren: 20 mg/kg/d für 4 Tage) erhalten.

Negativ-Empfehlungen

Daten zweier randomisierter, prospektiver Studien konnten zeigen, dass der Einsatz einer moderaten induzierten Hypothermie bei Patient:innen mit schwerer bakterieller Meningitis mit einer Übersterblichkeit verbunden ist. Ein vergleichbares Ergebnis zeigte der Einsatz von Glycerol (zur Hirnödem-Prophylaxe/Therapie) als adjunktivem Therapeutikum. Die mit Glycerol behandelten Patient:innen wiesen gegenüber der Kontrollgruppe eine signifikant höhere Sterblichkeit auf. Insofern gelten diese beiden therapeutischen Ansätze als kontraindiziert.

Prophylaxe und Präventionsmaßnahmen

Zu den Präventionsmaßnahmen sind allgemeine Expositionsprophylaxen sowie spezielle Maßnahmen zu zählen.

Zu den allgemeinen Maßnahmen zählen das Vermeiden einer Exposition (z.B. Reisen in Meningitis-Hochrisiko-Gebiete) sowie Impfungen gegen S. pneumoniae, N. meningitidis und H. influenzae, insbesondere von exponierten Personen sowie von Risikopatient:innen. So sollten Patient:innen nach Splenektomie regelhaft gegen S. pneumoniae und N. meningitidis geimpft werden. Flächenhafte Impfprogramme haben entscheidend zu der rückläufigen Inzidenz der ambulant erworbenen bakteriellen Meningitis beigetragen. Weitere Informationen zur Impfung sind auf der Homepage der „Ständigen Impfkommission des Robert Koch-Institutes“ zu finden (http:/www.riki.de/nn_199596/DE/Content/Infekt/Impfen/impfen.html). Zu den speziellen Maßnahmen gehören die individuellen Strategien, wie z.B. die Postexpositionsprophylaxe bei Kontaktpersonen (N. meningitidis, H. influenzae), die chirurgische Versorgung von Defekten des Kraniums (z.B. nach SHT) oder die Impfung (S. pneumoniae, N. meningitidis) nach Splenektomie.

Quellen

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