DGI:Tuberkulose

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Die Tuberkulose (TB) zählt weltweit zu den tödlichsten Infektionskrankheiten, wobei die Erkrankung, sofern keine Antibiotikaresistenzen vorliegen, eigentlich gut behandelbar ist. Der Erreger Mycobacterium tuberculosis löst in der Mehrzahl der Fälle eine Lungentuberkulose aus, jedoch sind in Deutschland bis zu 30% aller Tuberkulosen auch extrapulmonal zu finden.

Deutschland ist mit <10 Fällen pro 100.000 Einwohnern ein klassisches Niedriginzidenzland. Da es sich bei M. tuberculosis um ein aerogen übertragbares Bakterium handelt, ist eine schnelle Fallfindung und Therapieeinleitung essentiell.

• Subakute bis chronische Entwicklung der Klinik u. a. durch die langsame Teilungsrate von M. tuberculosis
• Jedoch auch akute Krankheitsbilder mit schwerster, rasch voranschreitender Erkrankung möglich (z.B. bei HIV-Koinfektion)
• „Klassische“ Allgemeinsymptome nach Lehrbüchern: Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Anorexie, körperliche Schwäche
• Organspezifische Symptome der pulmonalen TB: Husten, Hämoptysen, Thoraxschmerzen, Dyspnoe
• TB-typische Symptome nach WHO: Husten >3 Wochen, Hämoptysen, Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß

Die Tuberkulose wird durch Mykobakterien des Mycobacterium tuberculosis-Komplexes ausgelöst. M. tuberculosis ist mit Abstand der häufigste Auslöser der Tuberkulose.

• M. tuberculosis ist ein unbewegliches, stäbchenförmiges, säurefestes Bakterium
• Das Wachstum ist sehr langsam (Nachweis von Wachstum in Flüssigmedien nach durchschnittlich 2-3 Wochen)
• Der Erreger kann in Makrophagen lange überleben ohne klinische Beschwerden zu verursachen
• Die Übertragung erfolgt fast immer durch Tröpfcheninfektion

Lipophile Zellwandbestandteile namens Mykolsäuren führen zur “Säurefestigkeit”. Dies macht man sich in der Ziehl-Neelsen-Färbung zunutze. Durch eine Gegenfärbung mit Methylenblau erscheinen Mykobakterien rot und die Umgebung blau.

Wichtigste Vertreter des Mycobacterium tuberculosis-Komplex	Beispiele nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM)
Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium bovis Mycobacterium africanum Mycobacterium microti	Mycobacterium leprae M. avium M. abscessus

Die Standardtherapie beinhaltet eine Vierfachkombination bestehend aus Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid für 2 Monate um die Erregerlast und damit Infektiosität zu reduzieren. Dieser folgt eine Stabilisierungsphase bestehend aus einer Zweifachkombination mit Rifampicin und Isoniazid für 4 Monate. Die beste Wirksamkeit wird bei gleichzeitiger Einnahme aller Medikamente 30 Minuten vor dem Frühstück erwartet.

Die Standardtherapie kann empirisch vor Vorliegen von Kulturergebnissen begonnen werden. Jedoch sollte die Diagnostik (siehe oben) unbedingt vor Therapieeinleitung erfolgen. Etwa 10% der M. tuberculosis Stämme in Deutschland sind resistent gegen eine Substanz der Standardtherapie. Die Therapie sollte dann nach Rücksprache mit erfahrenen Infektiolog:innen und Pneumolog:innen entsprechend angepasst werden. Ebenso sollte bei Unverträglichkeiten, HIV-Koinfektion, Tuberkulose-Meningitis und anderen extrapulmonalen Manifestationen Rücksprache mit Infektiolog:innen gehalten werden. Einige extrapulmonale TB-Manifestationen werden mit unveränderter Standardtherapie behandelt.

Für die Behandlung von Knochen- und Gelenk-TB, der Miliar-TB und anderer disseminierter Tuberkuloseformen sowie bei ZNS-Tuberkulose ist eine Verlängerung der Therapie notwendig. Bei der TB-Meningitis oder ZNS-Beteiligung bei disseminierter TB sollte Dexamethason verabreicht werden.

Substanz	Dosierung mg/kg	Dosisbereich mg/kg	Minimal- und Maximaldosis mg	Dauer Monate
Rifampicin (RMP)	10 p.o./i.v.	8 - 12	450 / 600	6
Isoniazid (INH), häufig als Kombinationspräparat mit Vitamin B6 (Pyridoxin)	5 p.o./i.v. plus 10 mg	4 - 6	200 / 300	6
Ethambutol (EMB)	15 p.o./i.v.	15 - 20	800 / 2000	2
Pyrazinamid (PZA)	25	20 - 30	1500 / 2500	2

Online Dosierungsrechner für Kinder und Erwachsene.

Kontrollen während der Therapie

Zu Beginn, nach 2, 4 und 8 Wochen: Blutbild, Serumtransaminasen, Kreatinin. Bei Gabe von EMB ebenfalls vierwöchentlich und wenn möglich vor Therapie eine ophthalmologische (Farbsehvermögen, Gesichtsfeld) Untersuchung. Bei Gabe von RMP ist eine Berücksichtigung der potentiellen Medikamteninteraktionen notwendig. Hormonelle Kontrazeptiva (z.B. „Antibabypille“) können in ihrer Wirksamkeit eingeschränkt sein.

CAVE: Bei Einleitung einer antiretroviralen Therapie immer Rücksprache mit Infektiolog:innen!

Präventive Therapie (Chemoprävention)

Ziel der präventiven Therapie ist es, die Reaktivierung von M. tuberculosis-Bakterien und die konsekutive TB-Erkrankung zu verhindern.

Eine Diagnostik der LTBI setzt eine Therapieintention voraus. Die Risikoeinschätzung soll deshalb der Infektionsdiagnostik vorausgehen.

Ziel der Prävention ist es, ruhende Mykobakterien zu eliminieren, um eine spätere Reaktivierung und Progression zur TB-Erkrankung zu verhindern.

1.Indikation zur präventiven Therapie einer LTBI

Vor Indikationstellung zur präventiven Therapie müssen die Begleitumstände und Voraussetzungen für eine erfolgreiche vollstände Durchführung der Therapie individuell geprüft und die Risiken gegen den Nutzen abgewogen werden. Folgende Personengruppen mit erhöhtem Risiko für eine Progression zur Tuberkulose sollen auf das Vorliegen einer LTBI getestet und bei Nachweis therapiert werden:

• Personen nach ausreichend intensivem Kontakt mit einem gesicherten Fall einer ansteckungsfähigen TB.
• Vor bzw. unter einer Therapie mit TNF-alpha-Inhibitoren, JAK Inhibitoren und andere Biologika HIV-Infektion

Eine präventive Therapie sollte in folgenden Fällen erwogen werden:

• Personen mit schweren Grunderkrankungen, die eine intrinsische und iatrogene Immunsuppression bedingen (hämatologische Systemerkrankungen wie Lymphome und Leukämien)
• Personen vor geplanter bzw. nach Organ- oder hämatologischer Transplantation
• Menschen aus TB-Hochprävalenzländern

• HIV: nach akutelle Leitlinie erfolgt die Testung auf latente TB bei PLWH nach folgenden Kriterien:
  • Herkunft aus Ländern mit hoher und mittlerer TB-Inzidenz (nach NICE-Guidelines: hohe TB-Inzidenz >150/100.000, mittlere TB-Inzidenz 40-150/100.000) anlässlich der Erstdiagnose der HIV-Infektion oder des Erstkontakts mit dem Gesundheitssystem
  • PLWH, die > 2 Jahre mit einer ART versorgt wurden und eine gute Immunrekonstitution haben (≥400 CD+ Zellen/μl), können von dieser Empfehlung ausgenommen werden [301][302], sofern keine anderen Risikofaktoren für eine Prävention sprechen (siehe Kapitel Überlegungen vor Einleitung einer präventiven Therapie)
  • Herkunft aus Ländern mit niedriger Tuberkulose-Inzidenz, nur wenn zusätzliche Risikofaktoren für eine Progression zur Tuberkulose vorliegen (siehe Kapitel Überlegungen vor Einleitung einer präventiven Therapie). Zu diesen gehört auch eine ART Versorgung < 2 Jahren und/oder eine schlechte Immunrekonstitution (≤400 CD+ Zellen/μl).

Eine präventive Therapie kann bei Vorliegen einer LTBI in folgenden Fällen erwogen werden:

• Dialysepatient:innen
• Personen mit i.v. Drogenabhängigkeit (IVDU)
• Obdachlosen Personen und Menschen, die in Justizvollzugsanstalten untergebracht sind

2. Wirkstoffauswahl und Therapieschemata

Da die Keimpopulation bei der LTBI wahrscheinlich sehr klein ist und die Bakterien sich nicht oder kaum teilen, ist die Monotherapie ausreichend sicher . (Dies gilt nicht bei einer angenommenen Infektion durch INH- bzw. RMP-resistente Erreger).

Es stehen 4 unterschiedlichen Schemata zur Behandlung einer LTBI:

Wirkstoff	Evidenzlevel	Dosierung (täglich)	Dosierung (wöchentlich)	Therapiedauer
INH-Mono	A	5mg/kg (max. 300mg)		9 Monate
RMP-Mono	A	600 mg		4 Monate
INH + RMP	A	analog zur jeweiligen Monotherapie		3 Monate

[S2K Leitlinien: Tuberkulose im Erwachsenenalter].

Bei HIV-negativen Menschen kann von einer lang andauernden Protektion (>5 Jahre und bis 19 Jahre) ausgegangen werden [S2K Leitlinien: Tuberkulose im Erwachsenenalter].

Bei einer Infektion mit einer vermuteten MDR-TB sollte eine präventive Therapie nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiken erwogen werden. Diese sollte sich wenn möglich am Resistenzmuster des Indexfalles orientieren. In jedem Fall muss über mögliche Symptome einer Tuberkulose aufgeklärt und eine längere klinische und ggf. radiologische Nachbeobachtung, z.B. vierteljährlich über mindestens 2 Jahre erfolgen.

3. Nebenwirkungen

Die Häufigkeit schwerwiegender hepatischer Nebenwirkungen liegt bei Patient:innen, die über 12 Monate mit INH therapiert werden, bei 1,7% [Kopanoff DE, Snider DE, Caras GJ. Isoniazid-related hepatitis: a U.S. Public Health Service cooperative surveillance study. Am Rev Respir Dis 1978; 117: 991-1001] und bei RMP-Monotherapie bei 1-2% [Ziakas PD, Mylonakis E. 4 months of rifampin compared with 9 months of isoniazid for the management of latent tuberculosis infection: a meta-analysis and cost-effectiveness study that focuses on compliance and liver toxicity. Clin Infect Dis 2009; 49: 1883-1889].

4. Kontrolle nach der präventiven Therapie

Da eine präventive Therapie nur in 60-90% der Fälle erfolgreich ist, wird nach Therapieabschluss eine Röntgenuntersuchung des Thorax empfohlen. Eine erneute Testung auf LTBI (IGRA oder THT) sollte nicht stattfinden.

Prophylaktische Therapie (Chemoprophylaxe)

Bei der Chemoprophylaxe wird eine Therapie eingeleitet bevor eine immunologische Reaktion mittels Quantiferon-Test oder Haut-Test nachweisbar ist. Ziel ist, nach Kontakt mit gesichert ansteckungsfähigen TB-Patient:innen eine Erkrankung zu verhindern

Eine Prophylaxe soll bei Kindern unter 5 Jahren erfolgen. Darüber hinaus soll eine Prophylaxe bei besonders vulnerablen Personen erwogen werden (z.B. Immungeschwächte).

Die Chemoprophylaxe soll zeitnah nach Ausschluss einer TB-Erkrankung mit INH 300mg/ täglich erfolgen. Frühstens 8 Wochen nach dem letzten Kontakt muss erneut auf LTBI getestet werden. Bleibt der Test negativ, kann die Prophylaxe beendet werden. Bei positivem Test soll eine vollständige präventive Therapie durchgeführt werden. Sollten Symptome auftreten muss wiederholt eine Erkrankung ausgeschlossen werden.

• Ewig S, Schaberg T, Rüsch-Gerdes S, Bollow M (2016) Symptomatik und Untersuchungsbefunde. In: Ewig S, Schaberg T, Rüsch-Gerdes S, Bollow M (Hg.), Tuberkulose und nichttuberkulöse Mykobakteriosen. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1. Auflage

• Menner N, Suttorp N (2016) Lungentuberkulose. In: Suttorp N, Möckel M, Siegmund B, Dietel M (Hg.), Harrisons Innere Medizin. ABW Verlag, Berlin, 19. Auflage

• Suter PM (2017) Gewichtszu- und -abnahme. In: Battegay E (Hg.), Differenzialdiagnose Innerer Krankheiten. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 21. Auflage

• Weber R, Fontana A, Schaer D (2017) Status febrilis und systemische Entzündung bei Infektionen und immunologischen Krankheiten. In: Battegay E (Hg.), Differenzialdiagnose Innerer Krankheiten. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 21. Auflage

• World Health Organization. WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis. Module 1, Module 1,.; 2020. Accessed June 17, 2021. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554956/

Anmerkung der Redaktion

• Richter, Elvira (Hrsg.), MIQ 05: Tuberkulose Mykobakteriose, 3. Auflage, Elsevier, 2019

• Schaberg T, Bauer T, Brinkmann F, et al. [Tuberculosis Guideline for Adults - Guideline for Diagnosis and Treatment of Tuberculosis including LTBI Testing and Treatment of the German Central Committee (DZK) and the German Respiratory Society (DGP)]. Pneumologie. 2017;71(6):325-397. doi:10.1055/s-0043-105954

• Gupta RK, Calderwood CJ, Yavlinsky A, et al. Discovery and validation of a personalized risk predictor for incident tuberculosis in low transmission settings. Nat Med. 2020;26(12):1941-1949. doi:10.1038/s41591-020-1076-0

• Diel R, Schaberg T, Nienhaus A, et al. Joint Statement (DZK, DGRh, DDG) on the Tuberculosis Risk with Treatment Using Novel Non-TNF-Alpha Biologicals. Pneumologie. 2021;75(4):293-303. doi:10.1055/a-1294-1580

• Crump JA, Reller LB. Two decades of disseminated tuberculosis at a university medical center: the expanding role of mycobacterial blood culture. Clin Infect Dis. 2003;37(8):1037-1043. doi:10.1086/378273

• RKI - Tuberkulose - Bericht zur Epidemiologie der Tuberkulose in Deutschland für 2019. Accessed June 17, 2021. https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/T/Tuberkulose/Archiv_Berichte_TB_in_Dtl_tab.html

• Suárez I, Maria Fünger S, Jung N, et al. Severe disseminated tuberculosis in HIV-negative refugees. Lancet Infect Dis. 2019;19(10):e352-e359. doi:10.1016/S1473-3099(19)30162-8