Opportunistische Infektionen/Pneumocystis Pneumonie

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Kapitelinformationen
Stand:	November 2023
Kapitelleitung:
Autor:innen:	Diana Riebold Robert Friedrich Jurij Kintz Georg Behrens Hortense Slevogt
Reviewer:innen:	Oliver Cornely Christoph Spinner
Beteiligte Fachgesellschaften:
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PCP ist eine Pilzinfektion mit dem humanpathogenen Pilz Pneumocystis jirovecii (P. jirovecii), die zunächst hauptsächlich mit einer Pneumonie bei HIV-Patienten mit fortgeschrittenem Immundefekt assoziiert wurde. Seit der Einführung der antiretroviralen Therapie ist die Inzidenz der PCP innerhalb dieser Patientengruppe deutlich zurückgegangen und spielt vorwiegend in der unbehandelten HIV-Infektion eine Rolle. Allerdings nimmt die Inzidenz bei Patienten mit Immunsuppressionen verschiedenster Genese zu. Es wird angenommen, dass Pneumocystis aerogen von Mensch zu Mensch übertragen wird. Menschen mit HIV und PCP haben in der Regel einen langsam progredienten Verlauf, immunsupprimierte, HIV-negative Patienten zeigen häufig ein rasch progredientes Bild. Die Mortalität der PCP-Infektion ist insbesondere bei beatmeten Patienten hoch. Um die Mortalität zu senken, ist eine rasche Diagnose und Therapie wichtig. Die Diagnose der PCP gelingt durch die direkte Identifizierung des Organismus entweder durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Färbung des Erregers oder aus bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit (BAL). Für die Therapie ist hochdosiertes Trimethoprim-Sulfamethoxazol das Medikament der Wahl. Dieses wird auch in niedrigerer Dosierung zur Prophylaxe der PCP erwiesen.

Inhaltsverzeichnis

Klinisches Bild

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Leitsymptome

Die klinische Symptomatik der PCP beginnt oft unspezifisch.

Häufige Symptome (klassische Trias):

Trockener trockenem Reizhusten (95%)

Subfebrile Temperaturen (80%)

Progrediente Belastungsdyspnoe (95%) (schleichend oder rasch progredient)

Untersuchungsbefunde:

Häufig Tachykardie und Tachypnoe

Die Lungenauskultation ist oft unauffällig

Kapilläre/arterielle Blutgasanalyse (BGA):

Der PO2-Wert wird als einer der Parameter für die Entscheidung zur Einleitung einer entsprechenden Therapie herangezogen.

Hypoxämie in Ruhe mit erhöhter alveolo-arterieller Sauerstoffdruckdifferenz.

Ein PO2 < 55-60 mm Hg gilt als Zeichen einer schweren PCP.

Hinweis:

Nicht selten finden sich bei Patienten mit relevanter Immunsuppression mehrere opportunistische Infektionen. Soor als Blickdiagnose kann einen Hinweis auf eine vorbestehende Immunschwäche liefern. Insbesondere bei schwieriger Anamnese (Sprachbarriere, Vigilanzminderung) kann dies hilfreich sein.

Klinische Situationen

CAVE:

Zur Einschätzung des Erkrankungsrisikos ist zunächst eine Einteilung zwischen Menschen mit und ohne HIV-Infektion notwendig. Bei HIV-negativen Patienten muss bei PCP-Verdacht eine ausführliche Anamnese auf mögliche Immundefekte und/oder Dosis und Dauer einer immunsuppressiven Therapie durchgeführt werden.   

HIV-positive Patienten:

Bei Patienten mit HIV im Stadium der erworbenen Immunschwäche (AIDS) entwickelt sich die PCP typischerweise bei CD4-Zellen < 200 Zellen/µL. Die PCP ist daher immer eine AIDS-definierende Erkrankung. Bei einem positiven Pneumocystis-Nachweis sollte immer eine HIV-Infektion mit in Erwägung gezogen werden.

HIV-negative Patienten:

Risikofaktoren:

• Solide und hämatologische Tumorerkrankungen
• Chronisch inflammatorische Erkrankungen (z.B. Rheumatoide Arthritis)
• Primäre Immundefekte
• Medikamentöse Immunsuppression:
  • Glukokortikoide (auch in Kombination mit  weiteren Immunsuppressiva).
  • Prednisolon-Äquivalent >20 mg/Tag für mehr als 1 Monat= hohes Risiko
  • Cyclophosphamid
  • Methotrexat
  • Calcineurininhibitoren (Tacrolimus, Cyclosporin)
  • Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α-Inhibitoren: (Adalimumab, Etanercept, Infliximab)
  • Rituximab (anti-CD20-Ak)
  • Abatacept (anti-CD80/86-CD28-Interaktionsinhibtor)
  • Chemotherapeutika

Unterschiede in Abhängigkeit einer HIV-Infektion:

Eine Hypoxie, Pneumothorax oder Lungenversagen sind ohne HIV-Infektion häufiger, dafür sind Dyspnoe, Husten sowie Laktadehydrogenase (LDH)-Erhöhung meist seltener.

Bei HIV-assoziierter Immunsuppression ist die Progredienz der Symptome zumeist langsamer als bei immunsupprimierten Patienten ohne HIV bei denen die Infektion bei einem abrupten Auftreten einer Atemnot einen Verlauf einer raschen Progredienz mit zunehmender respiratorischer Insuffizienz nehmen kann.

Epidemiologie

Pneumocystis jirovecii, ist ein Pilz, der überwiegend aerogen aufgenommen wird. Die PCP ist weltweit keine meldepflichtige Erkrankung. Weltweit treten pro Jahr ca. 400.000 PCP-Fälle auf . Dabei ist von einer hohen Dunkelziffer auszugehen.

Reservoir und Übertragungswege

Da die Erreger aerogen übertragen werden können, ist nicht auszuschließen, dass es zu Transmissionen im Krankenhaus kommen kann . Nosokomiale Ausbrüche bei Immunsupprimierten sind beschrieben worden , weshalb das Center for Disease Control and Prevention (CDC) seit 2007 die Isolation von PCP-Patienten von anderen Immunsupprimierten empfiehlt .

Da P. jirovecii eine sehr lange Generationszeit hat, ist der Zusammenhang zwischen Infektionszeitpunkt und Ausbruch der Erkrankung (ca. 6 Monate nach Infektion) oft nicht nachweisbar .

Prognose

Prognostische Marker

Müssen die Patienten im Verlauf ihrer Erkrankung beatmet werden, verschlechtern sich die Prognosen erheblich . Ein erhöhtes Mortalitätsrisiko besteht bei: Älteren Patienten, Patienten mit Komorbiditäten, PO2 ≤ 70 mm Hg . PCP-Patienten mit CMV-Koinfektion haben schwerere Symptome, erholen sich langsamer von der Pneumonie und haben eine höhere Mortalität als bei PCP allein .

Hinweis:

Die Letalität bei Patienten ohne Beatmung beträgt ca. 10%. Bei später Diagnosestellung muss oft noch eine Beatmung erfolgen. Dann steigt die Letalität auf bis zu 60%.

Diagnostik

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Einfaches Thorax-Röntgenbild

CAVE:

Ein einfaches Röntgenbild ist für die Diagnose oft nicht zielführend, da 10-15 % der Patienten normale Röntgenaufnahmen haben. Ca. 30 % haben unspezifische oder unklare Befunde.

Thorax-CT

Deutlich sensitiver

Bei Verdachtsdiagnose PCP sollte immer ein Thorax-CT erfolgen. Dieses dient auch zum Ausschluss einer PCP.

Das Thorax-CT kann folgende Charakteristika aufweisen :

• Entzündlich verdicktes Interstitium wird als lineare und retikuläre Transparenzminderungen sichtbar.
• Sind die Retikulationen sehr fein und liegen unterhalb des Auflösungsvermögens der CT, können die Veränderungen mitunter auch flächenhaft milchglasartig imponieren.
• Gleichzeitig auftretende septale Verdickungen bei Vorhandensein von Milchglastrübungen werden als “crazy paving” bezeichnet.
• Knötchen können Kavitäten oder “tree-in-bud”-Muster bilden.

Laborwerte

Erhöhung der Entzündungswerte (CRP), häufig nicht sehr ausgeprägt.

Laborwertveränderungen sind oft sehr unspezifisch.

Eine LDH-Erhöhung kann auf eine PCP hinweisen, ein hoher LDH-Wert ≥ 450 IU kann mit einer negativen Prognose einhergehen . Ein normaler LDH-Wert schließt aber eine PCP nicht aus.

Der Nachweis von 1.3 Beta-D-Glukan kann auf eine Pilzinfektion hinweisen, aber nie spezifisch nur auf eine PCP deuten.

Diagnostische Schritte

Initiale (klinische) Diagnostik

Bei passender Symptomatik und typischen Risikofaktoren sollte umgehend ein (low dose) CT der Lunge erfolgen um nach den für die PCP recht typischen milchglasartigen Verschattungen („ground glass opacities“) zu suchen. Außerdem sollte eine kapilläre/arterielle BGA, ein HIV-Test, ein Blutbild und die Bestimmung von CRP und LDH durchgeführt werden.

Der Erregernachweis sollte im zweiten Schritt mittels broncho-alveoläre Lavage (BAL) erfolgen. Sollte die Durchführung einer BAL nicht möglich sein, kann ein induziertes Sputum oder Trachealsekret verwendet werden, wobei die Diagnose im Sputum nur mittels PCR und nicht per Mikroskopie gelingt!

Labordiagnostik

A. Untersuchungsmaterialien

Untersuchungsmaterial der Wahl für den Nachweis des Erregers ist BAL, in der P. jirovecii mit höchster Sensitivität und Spezifität mittels PCR nachgewiesen werden kann.

B. Labordiagnostische Methoden

Nachweis per PCR und quantitativer PCR aus BAL, Trachealsekret und (mit Einschränkungen) aus induzierten Sputen

Die PCR ist die sensitivste und spezifischste Methode zum Nachweis des Erregers. Idealerweise sollte ein quantitativer Nachweis (qPCR) durchgeführt werden. Bei HIV-negativen Patienten wird häufig eine niedrigere Erregerlast nachgewiesen. Diese Erregerlast ist aber oft mit deutlich schwereren Verläufen assoziiert .

Weiterführende Informationen zur Diagnostik sind in Abbildung 1 zusammengefasst (Leseempfehlungen: ).

Einfaches Thorax-Röntgenbild

CAVE:

Es treten auch Besiedelungen mit P. jirovecii auf, die asymptomatisch sind, aber als „Beibefund“ oft bei differentialdiagnostischen Untersuchungen erhoben werden. Aufgrund fehlender Quantifizierung bei PCR-Ergebnissen („ja/nein-Ergebnis“) – werden diese oft labordiagnostisch als PCP gewertet. Eine sichere Unterscheidung PCP/Besiedelung ist durch fehlende Studien zu Erregerlasten/PCP-Cutoffs schwierig. Nur der Nachweis von P. jirovecii mittel PCR ist nicht ausreichend für die Diagnose einer PCP. Klinische Befunde und Laborergebnis sollten immer zusammen betrachtet werden. Ergänzend sollte mit dem Labor Rücksprache zur quantitativen Nachweisgrenze gehalten werden.

Mikroskopie von Färbungen und direkten Fluoreszenztests aus BAL und Trachealsekreten

Der mikroskopische Nachweis erlaubt eine Differenzierung zwischen Infektion und Kolonisierung und sollte daher als zusätzliche Methode zur PCR immer mit eingesetzt werden. Allerdings schließt ein negativer mikroskopischer Befund eine PCP nicht aus. Die verschiedenen Färbungen (z.B. Grocott, Giemsa, Fluoreszenztest) haben eine wesentlich geringere Sensitivität und Spezifität (60-80%) als die PCR und qPCR.

Zur Diagnostik sollten immer mindestens 2 mL BAL oder mehr an die Mikrobiologie versandt werden .

Differentialdiagnosen

Differentialdiagnostisch muss bei Immunsupprimierten an folgende Lungeninfektionen gedacht werden:

• Tuberkulose
• Infektionen mit nichttuberkulösen Mykobakterien
• Aspergillose, Kryptokokkose und weitere Mykosen
• Cytomegalievirus
• SARS-CoV-2, Influenza und weitere respiratorische Viren

 

Nichtinfektiöse Ursachen:

• Kaposi-Sarkom (KS) der Lunge (bei Patienten mit CD4-Zahl ≤ 100 Zellen/µl)
• ARDS
• fibrosierende Erkrankungen der Lunge

Erreger

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Zunächst wurde Pneumocystis spp. aufgrund seiner Morphologie, den bekannten Entwicklungsstadien und seiner Resistenz gegenüber Antimykotika zu den Protozoen gezählt. Seit 2002 gehören er zu den Pilzen, da Genomanalysen die Verwandtschaft zu den Ascomycota zeigten . Eigenschaften dieses Pilzes weichen aber oft von denen anderer invasiver Pilze ab (z.B. keine Wirksamkeit von Antimykotika, extrem langsamer Lebenszyklus, Besonderheiten im Zellwandaufbau, etc.). Einige biochemischen Eigenschaften scheinen auch auf eine Verwandtschaft mit den Pflanzen hinzudeuten .

Bisher sind eine ausschließlich humanpathogene Spezies (P. jirovecii) und zehn weitere, für den Menschen nicht infektiöse Pneumocystis-Spezies, die verschiedene Säugetiere befallen, bekannt . P. jirovecii, die einzige humanpathogene Form, kommt ubiquitär vor, die Verbreitung erfolgt vorwiegend über Aerosole und selten über Schmierinfektionen.

Therapie

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Bei einem hinreichendem klinischen Verdacht sollte eine sofortige empirische Therapie (noch vor Durchführung der diagnostischen Bronchoskopie) begonnen werden . Unwirksam sind alle gängigen Antimykotika (einschl. Amphotericin B) aufgrund des fehlenden Ergosterols in der Zellwand von P. jirovecii. Spezifische Antibiotika zeigen eine gute Wirksamkeit (Tabelle 1).

Erregerspezifische  Therapie

Standardtherapeutikum ist Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), das bei leichter PCP oral und ambulant, bei schwerer PCP intravenös und stationär hochdosiert über mindestens 21 Tage gegeben wird (Tabelle 1) . Eine Verschlechterung innerhalb der ersten Tage ist, zumindest bei Patienten mit HIV, nicht ungewöhnlich . Die Initialtherapie sollte jedoch möglichst frühestens nach einer Woche überdacht werden. Bei fehlendem Therapieansprechen sollte in Betracht gezogen werden, Ko-Infektionen wie CMV (Zytomegalievirus) oder atypische Mykobakteriosen auszuschließen .

Bei Cotrimoxazol können schwere Nebenwirkungen (hepatotoxisch, nephrotoxisch, myelotoxisch, Arzneimittel-Exanthem, Drug Fever) in bis zu 30% der Therapien auftreten. Bei besonders schweren Nebenwirkungen, die zu einem Organversagen führen könnten, sollte auf alternative Therapien, wie Clindamycin und Primaquin oder Atovaquon, umgestellt werden (Tabelle 1) .

Angesichts des fulminanten Verlaufs und der hohen Mortalität bei moderater bis schwerer PCP sollte bei Patienten mit PCP, die bei Raumluftatmung einen arteriellen Blutgaswert zeigen, der einen Sauerstoffpartialdruck von <70 mm Hg oder einen alveolären-arteriellen (A-a) Sauerstoffgradienten von ≥35 mmHg aufweist, oder bei Hypoxämie nach Pulsoxymetrie (z. B. Sauerstoffsättigung bei Raumluft <92 Prozent), eine Glukokortikoidtherapie eingesetzt werden . Ergebnisse aus Studien geben Hinweise darauf, dass dadurch das Mortalitätsrisiko gesenkt wird und die Patienten seltener eine Beatmung benötigen .

Eine PCP-Therapie muss bei einer Pneumocystis-Besiedelung ohne entsprechende Symptomatik nicht durchgeführt werden.

Tabelle 1. Therapie der PCP nach Schweregrad

Klinische Situation	Präferenz	Substanz	Dosierung	Dauer	Kommentar
Leichte PCP ohne Co-Morbiditäten	Therapie der Wahl	Cotrimoxazol (Trimethoprim + Sulfamethoxazol)	960 mg/d p.o. (3x3 Tbl. Cotrim forte tgl.)	mind. 21d
	Alternativen	Atovaquon	2 x 750 mg/Tag p.o.	mind. 21d
		Clindamycin + Primaquin	Clindamycin (3)-4x600 mg i.v. oder p.o. plus Primaquin 30 mg p.o.	mind. 21d	beste Wirksamkeit nach Cotrimoxazol
		Dapson + Trimethoprim	Dapson 1 x 100 mg pro Tag plus Trimethoprim 5 mg/kg KG 3 x pro Tag	mind. 21d
		Pentamidin	300 mg /d inhal.	mind. 21d	Inhalative Therapie wird kontrovers diskutiert 1
Schwere PCP	Therapie der Wahl	Cotrimoxazol (Trimethoprim + Sulfamethoxazol) zusätzlich Cortison	TMP (15-)20 mg/kg und Tag i.v. SMX (75-)100 mg/kg und Tag i.v. Prednison 1mg/kg/d p.o. aufgeteilt in zwei Gaben	mind. 21d 5-10 Tage
	Alternativen	Atovaquon	2 x 750 – 1500 mg tgl. i.v. (2 x 5-10 mL tgl.)
		Clindamycin + Primaquin	3-4x 600 mg i.v. Clindamycin (3-4 x 1 Amp. a 600 mg) 30 mg tgl. p.o. Primaquin (1Tbl. tgl.)
		Pentamidin	200 – 300 mg (4 mg/kg) i.v.	5 Tage, dann halbe Dosis für mind. weitere16 Tage

 ¹ Arbeitssicherheit für das Personal beachten! Muss mit RESPIGART II ® vernebelt werden und sollte daher nur in Räumen mit Unterdruck verabreicht werden!

Beurteilung der Therapiewirksamkeit

Die Therapie kann in einigen Fällen (z.B. bei HIV-Infektion) verzögert anschlagen. Nach einer Woche Therapie ohne Besserung der Symptome muss eine weitere Diagnostik auf Co-infektionen, z.B. auf CMV oder NTM, erfolgen. In einigen Studien wird auch auf die Entwicklung von Resistenzen hingewiesen, eine Bedeutsamkeit für die Klinik kann aber noch nicht definiert werden .

Prophylaxe und Prävention

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Eine PCP-Prophylaxe sollte bei HIV-Patienten bei CD4-Zellzahlen <200/µL gegeben werden gerade, wenn bereits eine PCP in der Vorgeschichte vorlag (Tabelle 2). . Eine PCP-Prophylaxe bei HIV-negativen Patienten richtet sich nach Art und Dauer der Immunsuppression. Hinten stehend haben wir beispielhaft die Prophylaxe-Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. aufgeführt (Tabelle 3) . Für weitere Indikationen zur Prophylaxe verweisen wir auf die Empfehlungen der jeweiligen Fachgesellschaften.

Tabelle 2. Prophylaxe der PCP

Präferenz	Substanz	Dosierung	Dauer	Anpassungen	Kommentar
Therapie der Wahl	Cotrimoxazol (Trimethoprim + Sulfamethoxazol)	1 x 480 mg/Tag p.o. oder 960 mg p.o. 3x/Wo.			Tägliche Gabe ist möglicherweise weniger toxisch als 3x wöchentliche
Alternativen	Pentamidin	300 mg 1-2 x/Monat per inhalationem	Kontinuierlich bis CD4 Zellen > 200		Sehr gut verträglich, aber eventuell nach durchgemachten Lungenerkrankungen (auch PCP) weniger wirksam
	Dapson	1 x 100 mg p.o.
	Dapson + Pyrimethamin	1 x 200 mg/Wo. p.o. plus Pyrimethamin 1 x 75 mg/Wo p.o. plus Folinsäure 1 x 250 mg/Wo p.o.
	Atovaquon	2 x 750 mg p.o.			Hohe Kosten

PCP-Prophylaxen bei HIV-Patienten können unter einer wirksamen ART abgesetzt werden, sofern ein Anstieg der CD4-Zellen auf mindestens 200 CD4-Zellen/μL über wenigstens drei Monate nachweisbar ist . Sind unter PCP-Therapie mit Cotrimoxazol Nebenwirkungen aufgetreten, kann meist trotzdem eine Prophylaxe damit erfolgen (aufgrund der wesentlich niedrigeren Dosierung), Ausnahme sind Allergien gegen Cotrimoxazol . Eine PCP-Prophylaxe bietet Personen mit hohem Risiko auch Schutz gegen andere Infektionen wie Toxoplasmose und Nocardiose.

Tabelle 3. Risiko der Entwicklung einer PCP bei Patienten in der Hämatologie und Onkologie (aus: )

Hohes Risiko	Intermediäres Risiko	Besondere Indikatoren
Akute lymphatische Leukämie Allogene Stammzelltransplantation Steroidtherapie mit >20 mg Prednison-Äquivalent täglich für >4 Wochen Anti-CD20 Therapie + Fludarabin + Cyclophosphamid	R-CHOP14 BEACOPP eskaliert Nukleosid-Analoga Ganzhirnbestrahlung + hochdosierte Steroindtherapie CD4 Zahl<200/µl	Alemtuzumab IdelalisibTemozolomid + Ganzhirnbestrahlung

 

Weiterführende Literatur und Hilfestellungen

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Diagnostik, Therapie und Prophylaxe der PCP bei HIV-Patienten: Buch „HIV 2020/21“ (deutsch, kostenfreier pdf download, alle 2 Jahre neue Auflage): https://www.hivbuch.de

Leitlinien zur Diagnostik, Therapie und Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie: https://www.dgho.de/arbeitskreise/i-k/infektionen/leitlinien/leitlinien

Siehe auch: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/invasive-pilzinfektionen-diagnostik/@@guideline/html/index.html

Weiterführende Artikel:

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Kanne JP, Yandow DR, Meyer CA. Pneumocystis jiroveci pneumonia: High-resolution CT findings in patients with and without HIV infection. AJR Am J Roentgenol 2012; 198(6): W555-61. DOI: 10.2214/AJR.11.7329

Siegel M, Masur H, Kovacs J. Pneumocystis jirovecii pneumonia in human immunodeficiency virus infection. Semin Respir Crit Care Med 2016; 37(2): 243-56. DOI: 10.1055/s-0036-1579556

Ma L, Cisse OH, Kovacs JA. A molecular window into the biology and epidemiology of Pneumocystis spp. Clin Microbiol Rev 2018; 31(3). DOI: 10.1128/CMR.00009-18

Entscheidungsalgorithmus für die Labordiagnose einer PCP (Figure 2):

Muhlethaler K, Bogli-Stuber K, Wasmer S, et al. Quantitative PCR to diagnose Pneumocystis pneumonia in immunocompromised non-HIV patients. Eur Respir J 2012; 39(4): 971-8. DOI: 10.1183/09031936.00095811

 

Anmerkungen der Redaktion

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Fragen zu Pneumocystis-Diagnostik?

Gern können Sie sich hierhin wenden:

Dr. Diana Riebold

Forschungszentrum für Medizintechnik und Biotechnologie

ZIK Septomics

Albert-Einstein-Straße 10

D-07745 Jena

Tel.: +49 3641 9 396526

Fax: +49 3641 9 396502

E-Mail: driebold@fzmb.de

Portfolio: Pneumocystis Kultur, Färbemethoden (Methamin-Silber-Färbung nach Grocott, DiffQuick/Giemsa, Fluoreszenztest, Calcofluor white, etc.), Erregerquantifizierung mittels qPCR-Methoden, Resistenzanalysen per Mutationsdetektion (für Sulfonamide, Trimethoprim, Atovaquon und Dapson) per PCR + Sequenzierung, Infektionskettenverfolgung über ITS-Sequenzierung und Mini-Typing.

Quellen

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