DGI:Fieber unklarer Herkunft

Fieber unbekannter Ursache (FUO) ist ein definiertes Krankheitsbild, welches vorliegt wenn ein Patient über mindestens 21 Tage dokumentiertes Fieber zeigt und trotz stationärer Diagnostik über 3-7 Tage keine definitive Diagnose gestellt werden kann.

Ursprünglich wurde das Fieber unklarer Genese wie folgt nach Peterson und Beeson definiert: „Mehrfach gemessene Körpertemperatur von ≥38,3°C über eine Dauer von mindestens 3 Wochen. Diese Definition wurde aufgrund verbesserter Diagnosemöglichkeiten weiterentwickelt und mehrfach angepasst.

Von Mulders-Manders C.et al wurde eine Basisabklärung vorgeschlagen.

Erst wenn sich anhand dieser Basisdiagnostik keine ätiologische Ursache finden lässt wird von FUO gesprochen.

Neben dem klassischen FUO werden vor dem Hintergrund einer steigenden Anzahl immunsupprimierter Patienten und den Möglichkeiten der modernen Diagnostik unterschieden:

nosokomiales FUO
neutropenes FUO
HIV-assoziiertes FUO

Klinisches Bild

Leitsymptome:

dokumentiertes Fieber ≥38,3°C bei mindestens 2 Messungen, über 3 Wochen ohne erkennbare Ursache.

Epidemiologie:

In den westlichen Industrieländern machen Infektionskrankheiten etwa 20 % aller FUO-Fälle aus, gefolgt von nicht-entzündlichen Erkrankungen und Neoplasien.

In Schwellen-und Entwicklungsländern sind Infektionen für etwa 45 % der Fälle verantwortlich. Dabei ist die Tuberkulose für ca. 50 % der Fälle verantwortlich.

Ätiologisch lässt sich eine Fieberreaktion bzw. FUO in 4 Gruppen unterteilen:

Infektionen
Malignome
entzündliche nicht-infektiöse Erkrankungen
verschiedene

Kategorien von Fieber unbekannter Ursache (FUO);

aktuelle Definitionen und Ursachen:


FUO Kategorie	Definition	Hauptursachen
Klassisches FUO Nosokomiales FUO	· Temperatur > 38,3 °C · Dauer > 3 Wochen · Abklärung bei ≥ 3 Tage ambulanten Besuchen oder >3 Tage stationär · Temperatur > 38,3 °C · stationäre Behandlung ≥ 24 Stunden, kein Fieber oder Fieberbeginn bei Aufnahme · Abklärung über mindestens 3 Tage	· Infektionen · Malignome nichtinfektiöse Erkrankungen · sonstige Ursachen · Nosokomiale Infektionen · postoperative Komplikationen · Arzneimittelfieber
Neutropenisches (Immundefizienz-assoziiertes) FUO	· Temperatur > 38,3 °C · Absolute Neurophilenzahl ≤ 500/µl · Abklärung über mindestens 3 Tage	Unterschiedliche Infektionen · Bakterien, Pilze (insbesondere Candida, Aspergillus) · viral (insbesondere Herpes-simplex-Virus
HIV-assoziiertes FUO	· Temperatur ≥ 38,3 °C · Dauer > 4 Wochen für ambulante Patienten, > 3 Tage für stationäre Patienten · Gesicherte HIV-Infektion	· Unterschiedliche Infektionen: HIV (primäre Infektion), Mykobakterien (typisch, atypisch), Zytomegalovirus, Lymphom, Toxoplasma, Cryptococcus · inflammatorisches Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS)

Diagnostik

Diagnosekriterien

Fieber ist ein sehr häufiges Symptom mit dem sich Patienten beim Hausarzt oder im Krankenhaus vorstellen. Die Diagnostik beginnt mit dem “klinischen Blick”, welcher hilft den Schweregrad der Erkrankung der Betroffenen einzuschätzen.

Er bestimmt die gezielte Anamnese sowie das Ausmaß an Diagnostik maßgeblich.

Bei vitaler Gefährdung sollte eine sofortige stationäre Einweisung erfolgen.

Bei einem septischen Krankheitsbild sollte der Hausarzt bereits das erste “sampling” durchführen (2x2 Blutkulturen, Urinkultur), und bereits empirisch mit einer antibiotischen Therapie beginnen.

Kann eine vitale Gefährdung ausgeschlossen werden (Neurologie, Atemfrequenz, Blutdruck, (Puls) qSOFA (Sepsis related organ failure assessment score >2 Punkte.,dann sollte zunächst eine ausführliche Anamnese durchgeführt werden. Häufig kann man von den auftretenden Symptomen auf das betroffene Organ rückschließen und diesbezüglich fokussiert die weiterführende Diagnostik einleiten.

Fokussuche: Fiebertyp/Fieberdauer (exakte Fieberdokumentation),
Begleitsymptome
Einnahme Immunsuppressiva?
Reiseanamnese http://www.safetravel.ch/safetravel2/servlet/ch.ofac.wv.wv201j.pages.Wv201AccueilCtrl?action=init
Sexualanamnese https://www.medix-guidelines.ch/infektionskrankheiten/std-sexuell-uebertragbare-krankheiten/
Krankenhausanamnese (Vor-Operationen, liegende Katheter, Port)
Vorerkrankungen
Beruf, Exposition (Bsp.: Abwasserreinigung, Landwirtschaft)
Medikamente/Drogen
Tierkontakte
ethnische Herkunft und Familienanamnese

Diagnostische Schritte

Körperliche Untersuchung

Eine ausführliche körperliche Untersuchung ist unerlässlich. Das Integument muss auf primäre oder sekundäre Infektionszeichen inspiziert werden. Dabei kann die Haut Veränderungen im Rahmen von Weichteilinfektionen, Zeichen von Systemerkrankungen oder auch vaskulitisch bedingte Veränderungen aufweisen.

Die pulmonale und kardiale Auskultation können Hinweise auf z.B. eine Pneumonie oder auf eine Endokarditis geben. Der Lymphknoten-Status kann Hinweise auf ein lokalisiertes Infektionsgeschehen oder eine systemische Erkrankung geben. Die Palpitation der Schilddrüse wie auch der Schläfen liefert mögliche Hinweis auf eine autoimmune Genese.

CAVE: auch ein unauffälliger Befund in der körperlichen Untersuchung schließt eine schwere Grunderkrankung nicht aus (Abszess, Endokarditis, neutropenisches Fieber, Miliartuberkulose).

Haut + Nägel
Schleimhäute (Mundhöhle, rektal)
Auskultation von Cor und Pulmo
Lymphknotenstatus
Leber und Milz
Augen und Ohren

Blutanalyse

Zu Beginn der Diagnostik ist ein Basislabor (kleines Blutbild, CRP, PCT, Kreatinin, Elektrolyte, Leberwerte) empfohlen. Bei Nachweis einer Leukozytose sollte ein Differential-Blutbild erfolgen.Dabei deutet eine Linksverschiebung (Neutrophilie) auf eine infektiöse Genese hin. Das PCT kann zusätzlich Hilfestellung in der Diskriminierung zwischen viralen und bakteriellen Infekten sowie zur Schweregradeinteilung des Infektionsgeschehens geben. Wenn sich durch diese Laborwerte keine Hinweise für die Genese des Fiebers ergeben, sollte eine erweiterte Laborabnahme erfolgen.

Initial

Kleines Blutbild, Differentialblutbild
CRP, PCT
Kreatinin, Elektrolyte
AST, ALT, LDH und AP
CK
LDH
Immunglobuline (IgG, IgM, IgA, IgE)
Gesamt-Eiweiß, Albumin
Gerinnungsdiagnostik inkl. D-Dimere
“Null-Serologie” (Rückstellprobe)

Erweitert

Serologien (CMV, EBV, HIV, Brucellose, Q-Fieber, in Abhängigkeit der Anamnse ggf. weiter Serologie z.B. Malaria-Diagnostik)
Kollagenose-Screening (ANA, pANCA/cANKA, RF, Anti-CCP,ggf, ENA-Differenzierung Serum-/Urinelektrophorese
Hepatitis-Serologie
Quantiferon-Test

Mikrobiologie

Bevor man eine antibiotische Therapie beginnt sollten, wenn zeitlich und situativ möglich, das “sampling von Blutkulturen erfolgen. Es sollten mindestens 2x2 Flaschen (aerob und anaerob) Blutkulturen abgenommen werden. Für eine optimale Sensitivität sollte dabei auf eine ausreichende Menge pro Blutkulturflasche (10 ml) geachtet werden. Bei Existenz eines zentralen Zugangs (z.B. Portkatheter) sollten dabei 1x2 BK aus dem Port und 1x2 BK aus einer peripheren Vene abgenommen werden, um durch die zu bemessende “Differential time to positivity” einen Katheterinfekt diagnostizieren zu können. Je nach vorherrschender Symptomatik sollte die Diagnostik dann erweitert werden.

Blutkulturen (mindestens 2x2 Flaschen (aerob und anaerob))
CRP-Point-of-care Test (POC-tests)
Sputum
Urinkultur
Stuhlkultur
Punktion (Abszess)
Wundabstriche

Radiologie

Beim immunkompetenten Patienten ist meist ein Röntgen Thorax ausreichend. Als nächste weiterführende Diagnostik ist nach der Abdomensonographie die CT Untersuchung zu empfehlen. Bei Endokarditisverdacht sollte eine TEE durchgeführt werden. Bei weiterhin unklaren Befunden sollte ein PET-CT oder eine Leukozyten-Szintigraphie erfolgen.

Röntgen Thorax
Sonographie des Abdomens
CT Thorax/Abdomen
PET-CT
Leukozyten-Szintigraphie

Weitere apperative Dignostik

EKG
ggf Echokardiographie ggf. transösophageale Echokardiographie

Histologie

Bei Verdacht auf eine nicht-infektöse Genese sollte eine Symptom-orientierte weiterführende Diagnostik im Rahmen einer histopathologischen/-zytologischen Untersuchung durchgeführt werden.

KMP
Biopsie Organ (Leber, Temporalarterien, Lymphknoten)
Bronchoskopie mit BAL
Gastroskopie

Diagnosealgorithmus

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	Erkrankungsdauer ≥3 Wochen
	mindestens 2x Dokumentation einer Temperatur ≥38,3°C (38°C)
	Ausschluss Immunsuppression: · negative HIV-Serologie · unauffälliger Status Immunglobuline: Gesamt IgG 700-1400mg/dl, IgA 70-400mg/dl · Differentialblutbild Ausschluss Neutropenie · systemische Immunsuppressive ≥10mg Prednisolonäquivalent
	bei weiterhin unklarer Diagnose nach ausführlicher Anamnese und körperlicher Untersuchung: · Differentialblutbild · Klinische Chemie mit CRP, Kreatinin, Harnsäure, ALT, AST, LDH., AP, Ferritin, Elektrolyte · ANA ggf. mit ENA-Differenzierung, p- und c-ANCA, CCP-AK, Rheumafaktoren, BSG · Serum-Elektrophorese · mind. 2 x 2 Flaschen (aerob und anaerob) Blutkulturen · Urin-Status und Urinkultur · Quantiferon-Test · Kryoglobuline
	Apparative Diagnostik · Sonographie des Abdomens · Röntgen des Thorax · CT-Thorax und Abdomen · Leukozyten-Szintigraphie · PET-CT
	Invasive Diagnostik bei auffälligen Befunden in der Bildgebung: · gezielte Punktion von auffälligen Lymphknoten, Abszessen, · Biopsie Arteria temporalis · Bronchoskopie mit Lavage zur zytologischen und mikrobiologischen Diagnostik · Endoskopische Hohlraumdiagnostik · ggf. Leberpunktion · ggf. KM-Punktion

Erreger

Ursachen / Ätiologie:

* Infektionen

Klassische Infektionen

abdominelle Infektionen (Appendizitis, Cholangitis, Divertikulitis)
gynäkologische Infektionen (Adnexitis, Endomitriose, Mastoiditis)
urologische Infektionen (Harnwegsinfektion, (Pyelo-)Nephritis, Prostatitis)
Sinusitis
Osteomyelitis
virale Infektionen (CMV, EBV,…)
Abszess
Aktinomykose
Endokarditis
Legionellose
Mediastinitis
Osteomyelitis
Phlebitis
Spondylodiszitis
Tropheryma whipple
Tuberkulose

Sexualanamnese:

HIV
Hepatitis B/C
Neisseria gonorrhoeae
Treponema pallidum
Clamydia trachomatis
HSV
HPV

Reise-/Berufsanamnese:

Tropenkrankheiten
Malaria
Leishmaniose
Histoplasmose
Typhus
Zoonosen
Q-Fieber
Bartonellose
Brucellose
Campylobacter
Ehrlichiose
Listeriose
Lyme Borreliose
Nokardiose
Psittakose
Rickettsien
Rückfallfieber
Toxoplasmose
Tularämie
Yersiniose
Leptospirose
Hanta-Viren
Hepatitis A/E

* Neoplasien

Non-Hodgkin-Lymphome
Nierenzellkarzinom
Mammakarzinom
CUP Metastase

* Entzündliche Erkrankungen

adulter M. Still
Kollagenosen
Vaskulitiden
Lupus erythomatodes
Riesenzellarteriitis
Polymyalgia rheumatica
Sarkoidose
familiäres Mittemlmeerfieber

* Andere Ursachen

Arzneimittelfieber (drug induced fever)
Münchhausen Syndrom
Sichelzellkrankheit
Amyloidose
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
Leberzirrhose

* Temperaturregulationsstörungen

Zentrale Temperaturregulationstörungen

Hirntumor
Schlaganfall
Encephalitis
hyothalamische Regulationsstörungen

periphere Temperaturregulationsstörungen

belastungsinduzierte Hyperthermie (Hitzschlag)
Hyperthyreose
Phäochromozytom
Anhidrotische ektodermale Dysplasie

Arzneimittelfieber (drug induced fever)

Grundsätzlich kann jedes Medikament Auslöser für ein FUO sein.
Antibiotika (Sulfonamide, Penicillin, Nitrofurantoin, Vancomycin, Antimalarias)
H1 und H2 blockierende Antihistaminika
Antiepileptika (Barbiturate und Phenytoin)
Iodides
Nichtsteroidale Entzündungshemmer (z.B. Salicylate)
Antihypertensiva (Hydralazine, Methyldopa)
Antiarrhythmika (Quinidine, Procainamide)
Schilddrüsenmedikamente
Neuroleptika (DRESS-Syndrom) u.a.

Therapie

Prognose

(C. Jacobi)

folgt

Therapie:

Auch wenn im medizinischen Alltag eine Therapie „ex juvantibus“ typischerweise mit Steroiden, durchaus gängige Praxis ist, sollte eine Diagnosesicherung immer das Ziel sein. Eine antipyretische Therapie sollte nur bei relevanter Beeinträchtigung des Patienten erfolgen. Hiervon ausgenommen, sind Patienten mit einem akuten neurologischen Krankheitsbild.

Antibiotika und Antituberkulostatika:

Antibiotika und Antituberkulostatika reduzieren die Ausbeute mikrobiologischer Kulturen sodass sie nicht empririsch gegeben werden sollten sollten.

Ausnahmen sind FUO-Patienten mit hämodynamischer Instabilität, Neutropenie sowie Patienten mit positivem Tuberkulin- oder Gamma-Interferon-Test. Sofern das Fieber nach sechswöchiger empirischer tuberkulostatischer Therapie nicht sinkt, erscheint eine Tuberkulose unwahrscheinlich und es sollte eine weitere differentialdignostische Abklärung erfolgen.

Colchicin:

Clochicin ist hilfreich bei familiärem Mittelmeerfieber, wobei ein fehlendes Ansprechen in der Akutphase möglich ist. Die Häufigkeit und Schwere der Fieberepisoden sollte sich unter Colchizin innerhalb von Wochen bis Monaten verbessern.

NSAR:

Eine supportive Therapie mit NSAR kann sinnvoll sein, wenn das Fieber persistiert und die Ursache trotz Zweitliniendiagnostik unbekannt ist. Insbesondere das adulte Still-Syndrom spricht sehr gut auf NSAR an.

Glukokortikoide:

Glukokortikoide sind z.B. effektiv bei Riesenzellarteriitis bzw. Polymyalgia rheumatica. Sie sollten jedoch nur verabreicht werden, wenn Infektionen und maligne Lymphome weitestgehend ausgeschlossen wurden.

Anakinra:

Anakinra, ein IL1-Rezeptorantagonist (IL-1-Ra) und blockiert die Aktivität von IL1 Es ist bei vielen autoinflammatorischen Syndromen effektiv, z.B. bei familiärem Mittelmeerfieber, CAPS, Hyper-IgD-Syndrom und Schnitzler-Syndrom. Ein Therapieversuch kann bei FUO-Patienten erwogen werden, wenn die Zweitliniendiagnostik keine Hinweise ergibt.

Prophylaxe und Prävention

Weiterführende Literatur und Hilfestellungen

LITERATUR

Deutsche Gesellschaft für pädiatrische Infektiologie, Handbuch. Infektionen bei Kindern und

Jugendlichen, Futuramed-Verlag, 5. Auflage, 2009, 130-138.

Anmerkung der Redaktion

Do’s and Don’ts:

„Kortison-Stoßtherapie“ ohne Ausschluss eines Lymphoms oder Infektion
„Kortison-Stoßtherapie“ unklarer Pneumonischer Infiltrate (COP)
„Kortison-Stoßtherapie“ rheumatoiden Grunderkrankung ohne entsprechende serologische Diagnostik
antimikrobielle Therapie ohne ausreichende Asservierung von mikrobiologischem Material (Blutkulturen, Gewebeproben…etc.)
Die Abnahmen von mindestens 2 Set Blutkulturen vor Einleitung einer antimikrobiellen Therapie im stationären Setting ist obligat!
Antipyretische Therapie: „ Es gibt keinen Nachweis eines Überlebensvorteils, durch eine antipyretische Therapie bei kritisch kranken Patienten.“ Gerade beim Fieber unklarer Genese, kann die Periodik der Temperatur wichtige Hinweise erbringen.

Quellen

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Sørensen H T, Mellemkjaer L, Skriver M V. et al . Fever of unknown origin and cancer: a population-based study. Lancet Oncol. 2005; 6 851-855

Knockaert D C, Vanderschueren S, Blockmans D. Fever of unknown origin in adults: 40 years on. J Intern Med. 2003; 253 263-275

Murad MH, Sultan S, Haffar S, Bazerbachi F. Methodological quality and synthesis of case series and case reports. BMJ Evid Based Med. 2018;23(2):60–3.

Mir T, Nabi Dhobi G, Nabi Koul A, Saleh T. Clinical profile of classical fever of unknown origin (FUO). Caspian J Intern Med. 2014;5(1):35–9.

Mete B, Vanli E, Yemisen M, et al. The role of invasive and non-invasive procedures in diagnosing fever of unknown origin. Int J Med Sci. 2012;9(8):682–9.

Fieber unbekannter Ursache Dtsch Arztebl 1999; 96(18): A-1172 / B-999 / C-936

Winckelmann, Günther; Hawle, Hanne